Der Healthy Vaccine Effect (HVE) wird zu oft geschätzt und als Randphänomen behandelt. Es wird im Studium immer beliebter Stärkes und Schwächen of in een voetnoot weggewerkt: "Er is niet gecorrigeerd voor het HVE, waardoor de cijfers voorzichtig moeten worden geïnterpreteerd" of woorden van gelijke strekking.
Es geht also absolut nicht um Placebo- oder Nocebo-Effekte (Sie können hier lesen Sie mehr darüber). Psychische Auswirkungen spielen eine Zeit lang keine Rolle. Es geht lediglich um die statistische Konsequenz der „Fehlklassifizierung“: die Übertragung von Menschen, die in nicht allzu ferner Zukunft sterben werden, von der Gruppe der Geimpften in die Gruppe der Ungeimpften.
Mit einer einfachen, also vereinfachten Rechnung können Sie selbst experimentieren, wie der HVE-Effekt, hier reduziert auf die Nichtimpfung von Menschen in schlechtem Gesundheitszustand und/oder am Lebensende, leicht zu einer respektablen Impfwirksamkeit führen kann, die in der Praxis zur eigentlichen Wirkung eines Impfstoffs hinzukommt.
Fazit
Selbst mit einem unwirksamen Impfstoff, wie oben beschrieben, steigt die VE (Impfstoffwirksamkeit) schnell sprunghaft an. Wenn man dazu noch einen Impfstoff hinzufügt, der tatsächlich eine Wirksamkeit von 25 % hat, erreicht man auch bei geringeren Annahmen schnell eine Wirksamkeit von 80 % oder 90 %.
Auf Lebensjahre umgerechnet wird das Bild wirklich dramatisch, da viele Krankheiten vor allem gefährdete ältere Menschen betreffen, während die gesamte Bevölkerung möglichen Nebenwirkungen der Impfung ausgesetzt ist.
Es ist unvorstellbar, dass Forscher dies nicht wissen. Beobachtungsstudien zu Impfstoffen, die nicht versuchen, die HVE zu korrigieren, zielen darauf ab, den Ergebnissen zu schmeicheln. Ich sehe keine andere Möglichkeit als die Absicht.
Nachtrag: Den Fleck reiben
Absicht oder Missverständnis? Es gibt Studien, in denen die HVE auf eine Weise erkannt und behandelt wird, die wiederum entweder auf einen Mangel an statistischen Erkenntnissen oder auf eine bewusste Verschönerung unerwünschter Daten, nämlich das Weglassen der ersten Wochen nach der Injektion, hinweist. Auf diese Weise wird ein Artefakt durch ein anderes ersetzt: HVE raus, Time Related Bias rein...
1. Bar-On et al., 2022 (NEJM) – Schutz durch eine vierte Dosis…
- Diskussion: „Wir haben versucht, dieser Verzerrung entgegenzuwirken, indem wir die ersten 7 Tage nach der Impfung aus der Analyse ausgeschlossen haben."
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2201570
2. Tartof et al., 2021 (The Lancet) – Wirksamkeit der mRNA BNT162b2 bis zu 6 Monate
- Einschränkungen: „Zu den Einschränkungen gehören das Beobachtungsdesign, mögliche Restverzerrungen und Voreingenommenheit gegenüber gesunden Impflingen, die wir zu minimieren versuchten, indem wir die persönliche Zeit in der ersten Woche nach jeder Dosis ausschlossen."
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)02183-8/fulltext
3. Patalon et al., 2022 (Nature Communications) – Nachlassende Wirksamkeit der dritten Dosis von BNT162b2
- Methoden/Diskussion (zusammengefasster Schlüsselsatz): „Wir haben die Verzerrung von [gesunden Impflingen] minimiert, indem wir die ersten 7 Tage nach der Impfung ausgeschlossen haben aus unserer Analyse.“
https://www.nature.com/articles/s41467-022-30884-6
4. Dagan et al., 2021 (NEJM) – BNT162b2-mRNA-Covid-19-Impfstoff in einer landesweiten Massenimpfungsumgebung
- Diskussion: „Einschränkungen umfassen nicht gemessene Störfaktoren und mögliche Selektionsverzerrungen. Die Verzerrung gesunder Impflinge mag in der frühen Zeit nach der Impfung eine Rolle spielen, aber wir haben dem entgegengewirkt, indem wir die persönliche Zeit während der ersten 7 Tage nach der ersten Dosis ausgeschlossen haben."
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101765
5. Jackson et al., 2013 (Impfstoff) – Die Wirksamkeit des Grippeimpfstoffs bei Senioren wird mithilfe verschiedener Methoden geschätzt
- Diskussion: „Wir haben beobachtet, dass geimpfte Senioren bereits vor Beginn der Influenza-Zirkulation ein geringeres Sterbe- und Krankenhausaufenthaltsrisiko hatten …“ Um die Auswirkungen dieser Verzerrung zu verringern, haben wir Ergebnisse ausgeschlossen, die in den ersten 14 Tagen nach der Impfung auftraten. Nach diesem Ausschluss lagen die Wirksamkeitsschätzungen näher an den erwarteten Werten, es ist jedoch immer noch eine verbleibende Verwechslung möglich.“
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24095882/
Im Alter von 70-80 Jahren sehen wir eine Impfquote von 93 %. Gut geschützt, gute Anwesenheit.
Jedoch …. bei 90+ sehen wir nur noch eine Impfquote von 84 %. Mehr als doppelt so viele Ungeimpfte. Das riecht nach „zu schwach zum Impfen“. Das sind 18.500 ungeimpfte Todesfälle. Die Gesamtzahl der Todesfälle liegt bei 27.000. Zwei Drittel der verstorbenen älteren Menschen waren also ungeimpft. Diese müssen nicht unbedingt gleich sein, sind aber ein starker Hinweis
Dies bedeutet einen viel höheren erwarteten Prozentsatz und auch einen viel höheren tatsächlichen Sterblichkeitsprozentsatz in dieser Gruppe, wodurch sich die VE wahrscheinlich 100 % nähert. Leider funktioniert dieser Rechner nicht altersspezifisch. Dann müssten Sie für jedes Alter selbst Hintergrundprozentsätze und Erwartungen eingeben. Dieser Beitrag wurde zufällig veröffentlicht, ich wollte ihn zuerst mit Ihnen durchgehen. Aber es geht auch so.
Du verwechselst tatsächlich zwei Dinge.
Bei der ganzen Aufregung um Ronald Meester und Herman geht es um „retrospektive Studien“. Dann muss man sich mit HVE auseinandersetzen und die Wirksamkeit usw. ist sehr schwer zu bestimmen. Denn die Geimpften haben andere Eigenschaften als die Ungeimpften, wie Sie in Ihrem Artikel richtig andeuten: Unter den Ungeimpften gibt es relativ viele Menschen, die bald sterben werden. Aber im Nachhinein lässt sich das nur sehr schwer feststellen.
Was hätte getan werden sollen (und das wurde unter anderem von Pfizer zur Hälfte getan), ist eine RCT (https://www.scribbr.nl/onderzoeksmethoden/randomized-controlled-trial/ ).
Dann sind die beiden Gruppen wirklich zufällig und Sie leiden überhaupt nicht an HVE. Und dann können Sie die Wirksamkeit und Nebenwirkungen/Mortalität rein messen. Aber aus (möglicherweise unheimlichen) unerklärlichen Gründen hat Pfizer diese Kontrollgruppe zur Hälfte vollständig geimpft. Keine reine Messung mehr.
Ich glaube, Sie verwechseln das mit RCTs. Hierbei handelt es sich lediglich um retrospektive Beobachtungsforschung: „Das HVE-Problem entsteht, wenn wir auf eine Impfkampagne zurückblicken und eine Gruppe geimpfter Personen mit einer Gruppe ungeimpfter Personen vergleichen möchten. In einer gut konzipierten Studie werden diese Gruppen „gematcht“: Sie sind in ihrer Zusammensetzung ähnlich: Alter, Gewicht, Geschlecht, Gesundheitszustand usw. Oder verstehe ich dich falsch?
(übereinstimmend sollte eigentlich randomisiert werden)
Das ist richtig.
Wir sollten eigentlich fordern, dass RCTs durchgeführt werden (der Goldstandard). Denn diese „nachträglichen“ Studien kommen per Definition zu ungenauen und vor allem zu optimistischen Ergebnissen.
Deshalb habe ich nicht wirklich verstanden, was Sie mit diesem Artikel wollten. Denn zu HVE wurden bereits viele anschauliche Artikel mit guten Erklärungen veröffentlicht. Auch auf VirusVaria.
Ohnehin. Da Pfizer sein RCT nun bereits nach sechs Monaten verpfuscht hat, müssen wir es tun. Und vielleicht gibt es noch Leute, die das noch nicht wissen. Und kann Ihre Erklärung mit Zahlen dies für sie verdeutlichen ...
Meine Absicht war es zu zeigen, dass es gerade bei einer hohen Impfquote zu enormen Unterschieden kommt. Es macht keinen oder zwei Prozent Unterschied, es könnten 50 % oder mehr sein. Und dieser enorme Effekt wird kaum nirgends thematisiert, außer mit einer Verzichtserklärung auf die Stärken und Schwächen: „Die tatsächliche Wirksamkeit kann dadurch abweichen“, so eine Formulierung, als wäre es etwas Nebensächliches.
In einer RCT sollten beide Gruppen ungefähr gleich groß sein, dann stellt dies ein deutlich geringeres Problem dar.
Aha, erst jetzt ist der Groschen für mich gefallen.
Sie wollten zeigen, dass durch die HVE selbst ein völlig, sogar psychologisch, wirkungsloses Placebo, im Nachhinein gemessen, eine VE von 50 – 80 % hat. [Hinweis: Ein Placebo wirkt tatsächlich aufgrund der psychologischen Wirkung auf den Patienten. Hierzu wurde bereits viel geforscht.).
Das hat mich nicht sofort erreicht (liegt es an mir oder liegt es am Text?). Daher würde ich den Titel und die Anfangssätze ändern.
In einem RCT müssen die Gruppen nicht gleich groß sein. Solange sie wirklich zufällig (und daher völlig vergleichbar) sind. Für „wirklich zufällig“ ist eine ausreichende Größe erforderlich; aber nicht identisch in der Größe.
Um die Botschaft zu verstärken, würde ich fünf Szenarien skizzieren:
1. eine hohe Impfquote in der (Gesamt-)Bevölkerung ab beispielsweise ca. 18 Jahren. Dann ist die HVE begrenzt.
2. eine hohe Impfrate nur bei der Bevölkerung ab 60 Jahren (z. B. bei der Grippeimpfung und jetzt bei der Corona-Impfung); dann „explodiert“ der HVE. Und daher die HVE, wenn Sie nur retrospektive Forschung betreiben.
3. und zeigen Sie explizit, dass die HVE exponentiell mit der Impfrate innerhalb einer bestimmten Zielgruppe zunimmt.
4. Veranschaulichen Sie, dass die HVE in einer inhomogenen Bevölkerung zum Simpson-Paradoxon führen kann: Die Gesamt-VE scheint positiv zu sein, aber dies verschleiert die Tatsache, dass die VE in verschiedenen Altersgruppen stark variieren kann. Beispielsweise kann eine scheinbar hohe Gesamt-VE von 70 % aus einer VE von 90 % bei 18- bis 50-Jährigen (bei denen ohnehin ein sehr geringes Risiko bestand) und einer VE von nur 20 % oder sogar negativ bei über 70-Jährigen (bei denen der Impfstoff am dringendsten benötigt wurde) bestehen. Der HVE verstärkt diesen Effekt, da innerhalb jeder Altersgruppe die am stärksten gefährdeten Personen unter den Geimpften unterrepräsentiert sind.
5. Zeigen Sie, dass in Gruppen mit sehr geringem Grundrisiko (z. B. junge Menschen) ein scheinbar hoher VE die Tatsache verschleiern kann, dass der Impfstoff insgesamt schädlich ist. Wenn beispielsweise junge Menschen ein Grundrisiko für eine schwere Erkrankung von 0,01 % haben, könnte ein Impfstoff mit 80 % VE dieses auf 0,002 % senken – eine „beeindruckende“ relative Risikoreduzierung. Aber wenn bei denselben jungen Menschen die Wahrscheinlichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei 0,05 % liegt, dann ist der absolute Schaden (0,05 %) viel größer als der absolute Schutz (0,008 %). Das HVE verstärkt dieses Problem, da die gesündesten jungen Menschen geimpft werden, was ihr ohnehin schon niedriges Grundrisiko noch weiter unterschätzt.
Dies verdeutlicht, warum die absolute Risikominderung und die Anzahl der zu behandelnden/geschädigten Patienten entscheidende Messgrößen sind, insbesondere in Populationen mit geringem Risiko, wo beeindruckende relative Zahlen ein negatives Schaden-Nutzen-Verhältnis verschleiern können.
Aardig op te merken is dat als er een verschil in VE is tussen verschillende leeftijdsgroepen, het resultaat van berekeningen volledig de mist in gaat. We zijn bezig met een binnenkort te verschijnen artikel, waarin we een betere methode voor het berekenen van vaccinatiegraad en VE presenteren. Als je bv uitgaat van een VE voor jongeren van 0% en ouderen van 33%, dan komt de VE voor de gehele populatie uit op -44% (in ons voorbeeld). Uiterst merkwaardig deze negatieve waarde, maar het is zo. Met onze methode komen we wel uit op een realistische waarde: 26%.
Dat ga ik met rode oortjes lezen!!!
Ik heb nu in de intro aangegeven dat dit niet over het placebo- of nocebo-effect gaat. Dat heb ik ook eerder al vrij uitgebreid behandeld: m.b.t. populatie, artsen/protocollen/ en psycho-somatisch.
Goede aanvulling dus!
Ik heb vaak gezien dat een controlegroep een stuk kleiner is dan de testgroep. Ik begrijp nu wat beter waarom, zoals je uit de calculator kunt opmaken.
Als een controlegroep alleen maar ‘voldoende groot’ hoeft te zijn, waarom is de testgroep dan groter? Wat is daar de statistische rationale achter? Om eerder significantie aan te tonen misschien?
Een controle-groep die aanzienlijk kleiner is dan de testgroep, veroorzaakt een hefboom-effect bij het overhevelen van wel- naar niet-gevaccineerd. Bij 1/4 controle- en 3/4 testgroep, levert elke procent overheveling een vermindering op van 1/75% bij de testgroep, plus een 3x zo grote sterftevermeerdering van 1/25% bij de controle. Maar dat effect kun je dus makkelijk bekijken in de calculator.
De toelichting en verfijningen die je verder geeft, geven voldoende stof voor een syllabus 🙂 Deze calculator probeer ik voor nu toegankelijk en begrijpelijk te houden, met alleen de hoogst noodzakelijke parameters. En vooral: in lijn met hoe het publiek over HVE wordt geïnformeerd. Als er al over wordt gerept…
Dank voor je input weer Jan!
ja zo is het crystal clear!
In punt 3 onder ‘Over de default waarden’ lees ik ‘gevaccineerden’ waar, naar ik vermoed, ‘ongevaccineerden’ bedoeld is.
Onder ‘De twee moeilijkste’ lees ik: ‘(0,4% = de helft van de werkelijke sterfte van die maand zie je aankomen)’ – Hoebedoelu? Voor mij is het wartaal. Vervolgens ‘alk’ i.p.v. ‘al’, een begrijpelijke typo.
Wat de laatste vraag betreft: mij dunkt dat er in drie maanden meer kwetsbaren sterven dan 3x de dooie kwetsbaren van één maand, omdat die ene maand de ‘eerste’ maand is. Wanneer op dag 0 bijv. 100 mensen de prognose ‘Ik geef u nog hooguit een half jaar” krijgen, lijkt het aannemelijker dat er daarvan na één maand misschien 3, na twee maanden 11 en na drie maanden 28 enz. dood zijn dan dat er iedere maand een stuk of 15 dooien bijkomen. De gegevens om voor zoiets een werkbare functie te formuleren lijken me moeilijk te verwerven …
Dank voor de verbeteringen, inderdaad: juist de NIET-gevaccineerden. En alk => al.
[aangepaste reactie omdat de calculator is aangepast, AT]
De werkelijke sterfte per maand is 0,8% van de populatie. Van hoeveel daarvan kan zorgpersoneel of een arts dat voorzien? De helft? Dan krijgt die 0,4% geen prik, dat bedoel ik.
Het zijn inderdaad complexe afwegingen. Want wanneer ga je prikken? Als iemand nog een half jaar heeft? Of al bij 3 maanden? Jij noemt zes maanden. Waarom zouden er de eerste maand maar 3 bij komen en later meer? Het sterftepercentage is elke maand hetzelfde. Het gaat om de juistheid van de inschatting per individu.
Maar eigenlijk is het punt dat je bij enigszins plausibele schattingen al gauw op 50% tot 80% VE zit. Het is geen randverschijnsel; het is een belangrijke factor die bij veel onderzoeken gewoon bij de echte VE wordt gerekend. HVE wordt ‘vergeten’.
Dat is een goede Ansatz en de ingebouwde rekenmachine is heel mooi en nuttig (ik ben de berekeningen nog niet nagegaan).
Wat op mij verwarrend over kwam: VE geeft gewoonlijk aan hoe goed een vaccin tegen een bepaalde ziekte beschermd, zie bijvoorbeeld https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/vaccine-efficacy. HVE wordt meestal genoemd bij vergelijkingen van sterfte aan alle oorzaken en dat is ook waar je hier naar kijkt. Wel wordt in recente studies ook de term VE tegen alle doodsoorzaken gebruikt; het zou zeker voor occasional readers verhelderend werken om dat aspect te verduidelijken en het ook zo te specifieren in dit artikel.
Dank Harald. Het is inderdaad complex. In werkelijkheid loopt het ook door elkaar:
– HVE speelt net zo goed bij het (achteraf) meten van bescherming tegen een ziekte. Als iemand met een auto-immuunprobleem niet wordt gevaccineerd, komt hij/zij ook bij de ongevaccineerden met een véél grotere kans op ziek worden.
– Als iemand overlijdt, is het dan aan de ziekte of aan onderliggend lijden?
– Volgens rapporten (NIVEL, RIVM) hebben de vaccinaties ook een gunstig effect op alle doodsoorzaken.
Bij het meten van effect op een ziekte komen nog veel meer verstorende effecten. Wanneer is iemand ‘ziek’? Bij een positieve test? Bij bepaalde antistoffen? Doktersbezoek, ziekenhuisopname? Is iedereen wel op dezelfde mate blootgesteld aan het pathogeen (seizoen, locatie)?
‘Overleden of niet’ is wat dat betreft een hardere parameter die al die onzekerheden uitsluit, dus ook beter geschikt voor het bekijken van het ‘droge’ HVE-effect.
Het valt voor mij buiten de scope van dit artikel. Ik wilde onderzoeken of het HVE geen marginaal effect is, zeker bij een hoge vaccinatiegraad (dat was mijn intuïtie). Ik zie dat een overschatting van tientallen procenten bijna onontkoombaar is en met wat goede (of kwade) wil kom je tot echt hoge bescherming van 80% of meer. Met een placebo…
Ik ben geen wiskundige en weet niets van kansrekening. Mijn verwachting was nattevingerwerk, gebaseerd op de volgende redenatie: als een arts een kwantum mensen nog hooguit een half jaar geeft, zal het aantal gevallen waarin hij gelijk heeft toenemen met de tijd. Nu ik erover nadenk, zie ik dat het waarschijnlijk onzin is. Wel is het waarschijnlijk zo, dat de prognose na zes maanden controleerbaar nauwkeuriger is dan na één maand, maar dat zegt natuurlijk niets over het tijdstip binnen die zes maanden waarop de doden vallen. Het wemelt ook nog eens van de subjectieve factoren. Nutteloze onzin, kortom, en, zoals je terecht opmerkt: het doet er niet veel toe. Wat je weten wilt is: totaal aantal onbespoten doden in een bepaalde periode, en het percentage van die doden dat onbespoten is wegens zwakke conditie of geringe levensverwachting – meer niet. Twee bundels gegevens, die allebei vervuild zijn en nauwelijks te achterhalen: het eerste, simpele gegeven (aantal onbespoten doden) door de verziekte registratie (pas twee tot vier weken na de spuit geboekstaafd als bespoten), het tweede doordat de motieven voor niet-prikken zich in de hoofden van artsen en dode patiënten bevinden. Duizend nabestaanden enquêteren? Onbegonnen werk. Wat overblijft zijn een paar objectieve criteria: leeftijd, ziekenhuisopname, verblijf in bejaardentehuis, dementie – van die dingen.
Daarom ben ik begonnen met 1 maand. Dat maakt de impact van het effect duidelijk. Hoe langer de periode, hoe moeilijker – en hoe lager het effect, dat zie je ook in de Kaplan-Meier curves. Er wordt niet meer voorspeld, hoe langer termijn is.
Ik heb het enorm versimpeld nu. Heb je een berichtje gekregen net, over dat ik een comment had geplaatst hierboven?
Ja!
In dit opiniestuk lees ik voor het eerst de omgekeerde HVE…
https://www.trouw.nl/opinie/nee-coronavaccins-veroorzaken-geen-kanker~bf5e785e/
Best aardig stuk! Alleen zegt hij “daarbij is er geen enkel mechanisme bekend dat ten grondslag zou liggen aan dit denkbeeldige risico.” Dat klopt natuurlijk niet. Dat mechanisme is er wel, meerdere zelfs, alleen weet nog niemand hoe vaak het daadwerkelijk gebeurt.
Maar als het totaal aantal kankerdiagnoses inderdaad niet is gestegen zoals hij zegt (maar misschien klopt dat ook niet, weet ik niet) lijkt er inderdaad iets mis.
Toch even opgezocht. Het aantal kankerdiagnoses is in 2021 met 10% gestegen gestegen en blijft min of meer op dat niveau. Er is meer over te zeggen (de dip in 2020 en zo). De laatste jaren zijn verwachtingen, geen observaties. Maar dat ze die verwachting zo hoog inzetten zegt genoeg.
Dat idee is niet nieuw, al snel werd bij vaccineren van jongere risicogroepen toegegeven (in England als ik me goed herinner) dat die in verhouding meer overleden, maar dat werd volledig afgeschoven op hun slechtere gezondheid voor het prikken.
Overigens is in veel landen het aantal diagnoses van bepaalde soorten kankers wel degelijk significant toegenomen, en er zijn ook artikels gepubliceerd die uitleggen hoe dat kan als gevolg van vaccinatie.