SARS-CoV-2 is a new virus for humans, and COVID-19, the disease it causes, is a new disease. Much is still unknown. How contagious is the virus in people of different ages and with different stages of the disease? What is the range of symptoms? Are there many people who hardly have any symptoms? How can the disease be treated? Scientific discoveries are moving fast and learning is happening every day. However, not everything is clear yet. What is told today may turn out to be slightly different tomorrow when new data have become known.

The situation is closely monitored on a daily basis and models are made as well as possible to predict the progress of the pandemic based on the most up-to-date scientific knowledge. These predictions will not always be completely correct. This makes sense. For these models, various assumptions must be made, such as the infectivity and lethality of the disease. The models also predict the effects of measures (such as staying at home and keeping a distance from each other) on the spread of the disease and the number of people who need to be admitted to hospital. When new knowledge is gained, it may turn out afterwards that some of these assumptions were not exactly correct.

The same applies to the measures taken by the government on the basis of these models. As Prime Minister Rutte has previously said, the government must 'make 100% percent decisions with only 50% information'.

The models help enormously in decision-making. Each new phase of the disease and the number of infections per country requires different measures from the population to keep the disease under control and not to overwhelm hospitals. That is why the policy is always adjusted when new information is available about the number of infections in the Netherlands.

This 'Corona issue' from the Dutch Society of Immunology describes the information about the SARS-CoV-2 virus and the immune system as it was known in early April 2020.

For the latest information on the SARS-CoV-2 virus and COVID-19:

For more information about vaccination:See https://rijksvaccinatieprogramma.nl/

For more information about the immune system: See https://mijnafweer.nl

The Coronavirus

A virus is not a cell, but consists of a bit of hereditary (or genetic) material surrounded by a shell of fats and proteins. They are microscopic particles, which are so small that they cannot be seen with an ordinary microscope, but only with a so-called electron microscope. On average, viruses are 100 times smaller than a bacterium. Coronaviruses owe their name to their appearance. They have regularly arranged protrusions, which make it look like they are wearing a crown (crown = corona in Latin). Viruses need a host to survive.

There are many different coronaviruses, which usually infect birds and mammals. Bats are remarkably often infected and a host for coronaviruses. The coronavirus that is causing the current pandemic is also thought to be a natural host of a bat, namely the horseshoe-nosed bat. It is possible that the virus jumped via the Javan pangolin, which then brought it to humans at the Huanan Seafood market in Wuhan (China), where the pangolin is traded.

The new virus is called SARS-CoV-2. The disease that causes this is called COVID-19

So far, six coronaviruses have been found that can infect humans. These include SARS and MERS, which were the cause of epidemics in 2003 and 2012. Because this new coronavirus is very similar to SARS (which is officially referred to as SARS-CoV), the official designation of the new virus is SARS-CoV-2. Coronaviruses generally infect the upper respiratory tract and the gastrointestinal tract. This is usually accompanied by mild symptoms, such as a cold, sore throat, cough, mild fever or diarrhea. Some variants, such as MERS, SARS-CoV, and SARS-CoV-2 also infect the lower respiratory tract (the lungs) and can cause life-threatening respiratory infections and pneumonia. The lung disease that causes SARS-CoV-2 is called COVID-19.

A virus depends on a host cell for multiplication

A virus can have DNA or RNA as genetic material, but is completely dependent on a host cell to replicate itself. Human cells contain DNA, the genetic code of life. The sequence of DNA determines which proteins are

produced. However, this does not happen directly, but through an intermediate step, the RNA. A virus can integrate its genetic material into human genetic material, regardless of whether it contains DNA or RNA.

Step 1 is the binding of a virus particle to a cell. To do this, the virus abuses a recognition molecule that is on the host cell. This is also called a receptor and has a completely different function in our cells. However, the virus has adapted (=mutated) in such a way that it can bind very specifically to the recognition molecule on the host cell. The protrusions of the SARS-CoV-2 virus bind to a recognition molecule (= ACE-2 receptor) that is found on cells in the lung and intestines, among other things. In this way, the virus can enter and hijack the cell.

Step 2 is the injection of the genetic material into the host cell. In the case of the SARS-CoV-2 virus, this is a single strand of RNA. The host cell mistakes this for its own RNA and starts multiplying it. Virus proteins are now also being made (step 3). From these new copies of the RNA and virus proteins, new virus particles are assembled. This usually leads to the death of the host cell. This releases the new viruses and infects nearby host cells, allowing the disease to develop exponentially.

Symptoms of infection with SARS-CoV-2 are highly variable

Symptoms occur on average between five days and two weeks after infection. The time that someone is already infected, but not yet sick, is called the incubation period. The symptoms of infection with the SARS-CoV-2 virus are very variable. So far, it seems that at least eight out of ten people have mild symptoms, such as dry cough, sore throat and/or fever, fatigue and muscle pain. Intestinal complaints such as nausea and diarrhea can occur and some sick people have a lot of headaches. Usually the symptoms are over within five days and people get better on their own. There are also people who have no or hardly any complaints. There are indications that this group is larger than thought, but that is difficult to prove at the moment due to a lack of testing.

So it may be that people with very mild symptoms do not know that they are infected. As a result, they are not tested and their number is not included in the RIVM counts. About two in ten patients develop serious complaints, such as shortness of breath and pneumonia. This usually only happens after about six days of the disease. It is therefore important to pay close attention to whether a sick person becomes more or less ill during this period. The condition of about a quarter of these patients can deteriorate so much that they have to go to hospital. This happens, among other things, when patients above 40 degrees get a fever or become very short of breath. The situation can even become critical for some patients, because they develop serious breathing problems. This is called acute respiratory distress syndrome (ARDS). These patients must be admitted to an intensive care unit (ICU), where they must be ventilated. Ventilation can take up to three weeks for patients to slowly get better. Unfortunately, a number of people also die from the disease.

The mortality rate depends on characteristics of the virus and other factors

It is difficult to determine how deadly the virus is while the pandemic is still going on. The mortality rate (in official terms case-fatality ratio (CFR)) is also not the same in all countries. In part, this is because it is not known exactly how many people really have the infection. Some countries test a lot, while other countries, such as the Netherlands, mainly test patients who are so sick that they come to the hospital. If it is not known how many people have become infected in total, the mortality rate cannot be calculated. According to the latest estimates, the mortality rate (or CFR) is about 1.2%. This would mean that about one in a hundred infected people dies from the infection. This is probably an overestimate, because the people who have no or mild symptoms and do not know that they are infected with the SARS-CoV-2 virus are not counted. At the moment it is unclear how many people this concerns, which makes all calculations and estimates difficult.

In addition to the properties of the virus, its lethality also depends on other factors. The composition and health of a country's population before the outbreak have a major impact. Older people and people who have other chronic health problems, such as cardiovascular disease, diabetes or respiratory problems, are particularly likely to die from COVID-19. People with obesity are likely to have a greater risk of ICU admission, while children and young people have a lower risk of death, although they can become (seriously) ill. Unfortunately, we see many people in the age of 30-50 years in hospital admissions and ICU admissions.

In addition, the quality and capacity of healthcare in a country determines the outcome. The mortality rate will be lower in a country with good health care and relatively young healthy people. It is also very important that there is no situation in which hospitals are overwhelmed with patients, so that care is no longer optimal. The latter is already a problem in several countries and is a major threat to all countries.

The SARS-CoV-2 virus is mainly transmitted from one person to another. The virus is released into the air through small droplets, by coughing and sneezing from an infected person, and when other people inhale those droplets, they can become infected with the virus. In addition, the virus can end up in the mouth, nose or eyes through the hands. The sicker someone is, the more virus someone can spread by coughing and sneezing a lot. However, this new virus also seems to be able to spread when people do not yet have so many symptoms. Now that it is becoming clearer that there is a (large) group of people who have no symptoms, but unknowingly spread the disease, this seems to be an additional explanation for why the pandemic is spreading so quickly. But how large this group is (the latest estimates suggest 25%) and what its exact contribution is to the spread still needs to be investigated. It is also unclear what the contribution is of the virus that is on objects. It is clear that depending on the material (paper, plastic, metal) the virus can be present for hours to days.

The multiplication number R indicates the infectivity of a virus

Virologists indicate the infectiousness of a virus with a multiplication number. At the beginning of the outbreak, this is called R0 and in SARS-CoV-2 it is estimated at 2.2. This means that each infected person infects an average of 2.2 other people. The R0 value is based on the initial situation when no measures have yet been taken and everyone is susceptible. During the outbreak, this number can change and is no longer called R0, but Rt, which stands for the effective infection number. When the R0 or Rt is greater than 1, the number of

Cases of infection are increasing exponentially. The higher the R, the faster the growth. For example, if R is 2, each person infects 2 others, who again infect 2 people (from 2 to 4

to 8 to 16 and so on). At 3 it goes much faster (3, 9, 27, 81....). With an R lower than 1, the infection will slowly fade out. It is therefore important to take measures, such as washing hands, keeping your distance and staying at home so that the increase number goes down.

Due to the measures taken, R goes down

In the Netherlands, these measures seem to be having an effect and the Rt is falling. The RIVM published on 1 April 2020 that the Rt has dropped below 1 in a few weeks. That is hopeful. Because people may have been infected earlier, it is possible that many people will still have to be admitted to hospital in the short term, or that many people will die. But hopefully those numbers will also go down in the short term. In any case, it is already the case that the number of hospital admissions is no longer increasing as quickly as at the beginning of the pandemic. It is important to keep up the measures for the time being, because otherwise the number of infections could increase quickly.

Keep your distance and stay at home as much as possible

The main route of infection between people is via droplets containing virus particles that have been coughed out or sneezed out. The best way to reduce this risk is to keep a distance from each other (at least 1.5 meters) and avoid contact. That is why people should stay at home when they have cold symptoms such as sneezing, sore throat, coughing or fever. But healthy people should also work from home as much as possible and avoid social contact with others, especially when someone falls into a risk group (the elderly and/or people with a chronic illness).

There is a lot of discussion about the usefulness and necessity of face masks. When someone is infected, face masks could prevent the spread of droplets. Wearing a face mask yourself to avoid getting infected has less effect – depending on the type of face mask. Especially the paper face masks do not close properly and can allow virus particles to pass through. In addition, infection can also occur through the eyes. Even professional face masks can actually increase the risk of infection if they are not used properly. That is why in the Netherlands only medical personnel are advised to wear face masks for the time being.

Washing hands with soap lowers the risk of contamination

When an infected person sneezes or coughs, virus particles can get on their own hands as well as on door handles, faucets, shopping carts, and other objects. That is why the advice is to cough or sneeze into the elbow, not to shake hands and to wash hands often with soap. Touching the face with hands with virus particles can also cause infection. It is best to wash hands with soap, as this dissolves the fats of the virus and the virus falls apart. It is important to wash your hands long enough (at least 20 seconds) so that the soap can work properly. All parts of the hands (including nails) and wrists must also be washed thoroughly.

The immune system is like an army

The lymph nodes are the barracks, the blood vessels and the lymphatic vessels are the pathways that connect them to each other.

The immune system is a collective term for an extensive defense system that consists of many different molecules, immune cells and tissues. It can be compared to an army. An army consists of different parts, in which everyone has a specific function and task. Many immune cells are collected in special places in the body, such as in the lymph nodes, spleen and bone marrow. This can be compared to barracks. Just as barracks are connected by a road network, over which the troops can move, the lymph nodes are in contact with each other through the lymphatic vessels. The blood vessels are a second pathway network, which is also in contact with the lymphatic vessels. Immune cells use these two networks to patrol the body, so that they are ready to attack if a pathogen enters and to protect against derailed (cancer) cells.

Just as an army can have an army and an air force, the immune system can be roughly divided into two major parts. These are the innate and the learned (or acquired) immune system.

The innate immune system is always ready, but has no memory

The innate immune system is always ready immediately and works quickly. It is also called the non-specific immune system, because it reacts to all invaders and not specifically to a particular pathogen. This part has no memory. For the innate immune system, there is no difference in the immune response when someone comes into contact with the same pathogen for the second or third time.

The innate immune system consists of all kinds of immune proteins and different types of immune or white blood cells. Important cells of the innate immune system are monocytes, macrophages, granulocytes, 'natural killer' cells and dendritic cells. They all have different functions, which sometimes overlap somewhat. Granulocytes are very good at fighting bacterial and fungal infections. Virus infections mainly involve macrophages, 'natural killer' cells and dendritic cells.

Macrophages are in all tissues and are, as it were, on guard. Macrophages can be described as 'big eaters', as they effectively eat and break down bacteria, fungi and viruses. This happens through a process called phagocytosis. Macrophages (and most granulocytes) are therefore among the phagocytic immune cells. Macrophages can also pass on information to other immune cells. They do this by releasing signal substances, like lighthouses, that show other immune cells the right way.

'Natural killer' cells recognize cells that are infected with a virus and then give instructions to this cell to destroy itself. Because a virus depends on a host cell to replicate itself, it is beneficial if the host cell destroys itself, because this also destroys the virus.

Dendritic cells resemble macrophages and are also on guard in the tissues. But their main function is not to eat many pathogens, but to taste them, so to speak. They can then go via the highways in our body to the lymph nodes and the information

to the cells of the learned immune system (the lymphocytes). They can therefore be seen as messengers and conductors of the immune system because they provide and direct the lymphocytes with the right information.

The learned immune system is very specific and has memory

In contrast to the innate immune system, the learned immune system is very specific and develops memory cells. It is slower and takes about 7-10 days to develop properly when someone comes into contact with a pathogen for the first time. But after that, the protection against the same pathogen is long-term and in some cases even lifelong. This does not mean that someone can no longer get sick from this specific germ, but if the learned immune system is reactivated, the protective effect is faster and someone will become less ill than the first time. A person does not have this part of the immune system at birth, because one must first have been in contact with a pathogen in order to be able to produce memory cells. This has to be redeveloped for each new pathogen. The learned immune system is therefore built up throughout life.

Cells of the learned or adaptive immune system are called lymphocytes. Lymphocytes respond very specifically because they can recognize intruders with the help of certain recognition molecules on their surface. These recognition molecules, or receptors, recognize a small piece of the intruder very precisely. This can also be compared to a key-lock reaction. The lock will only open if the correct key fits. For example, a lymphocyte that has a receptor for a molecule of a flu virus will not respond to a Salmonella infection and vice versa. Lymphocytes can develop into a memory cell. Once they have seen a particular intruder, they react more quickly if it tries to enter the body again. This has the great advantage that a person who has had a certain disease does not become ill or becomes less ill the second time.

There are two types of lymphocytes called T cells and B cells. T cells can be further divided into killer T cells and helper T cells. Killer T cells are

the snipers of the immune system. They can recognize virus-infected and derailed (cancerous) cells and then give very specific instructions to the cell to destroy itself. In terms of function, they resemble the 'natural killer' cells. The helper T cells can alert and activate other immune cells if necessary. When a B cell is activated, it secretes antibodies. The B cell becomes a munitions factory, as it were.

Antibodies are also called antibodies or immune globulins. Antibodies have two different sides. One side (the 'head') is very specifically directed against a molecule (antigen) that is on a pathogen. The other side of the antibody (the 'tail') binds to a group of recognition molecules that occur on immune cells, such as macrophages. By binding with the 'head' to the antigen on the germ and via the 'tail' to the recognition molecules on the immune cells, antibodies form a bridge, as it were. This activates the immune cell and clears the germ.

Antibodies are in breast milk to protect a newborn baby from germs. Nowadays, antibodies can also be isolated from the blood of healthy volunteers, after which they are given as a treatment to patients who do not make enough antibodies themselves. This is called intravenous immune globulins (IVIG). Finally, antibodies are now also made in the laboratory as a treatment against infections and cancer.

Interferon plays an important role in viral infections

Shortly after an infection, a flood of reactions occurs. In a viral infection, the production of the signaling molecule interferon plays a major role. This is produced by cells that have been infected by the virus. Interferon does two important things. On the one hand, it interferes (interferes) with the multiplication of the virus. The name interferon is derived from that. On the other hand, interferon activates certain cells of the immune system such as the macrophages and the 'natural killer' cells that attack the pathogens. The dendritic cells also do their bit. They 'taste' the infection and then migrate to the lymph nodes where they pass the information on to the lymphocytes.

Sommige ziekteverwekkers scheiden bepaalde giftige stoffen (toxines) uit, die koorts opwekken. Koorts- verwekkende stoffen kunnen ook worden uitgescheiden door afweercellen als reactie op de infectie. Koorts helpt om de infectie te bestrijden, omdat het de groei van bepaalde ziekteverwekkers tegengaat. Ook gaat ons afweersysteem er harder door werken. Helaas zorgt koorts er ook voor dat iemand zich heel erg ziek kan voelen. Als de ziekte langer duurt dan een paar dagen, komt het aangeleerde afweer- systeem in actie. De lymfocyten in de lymfeklieren hebben informatie gekregen van de dendritische cellen en gaan zich vermenigvuldigen om de ziekteverwekkers te bestrijden. Hierdoor zwellen de lymfeklieren op, wat bijvoorbeeld vaak goed te voelen is bij een keelontsteking.

Het SARS-CoV-2 virus is nieuw voor mensen. Daarom heeft nog vrijwel niemand weerstand opgebouwd. Alleen mensen die in de afgelopen maanden zijn blootgesteld aan het SARS- CoV-2 virus én de infectie hebben overleefd, hebben waar- schijnlijk een beschermende afweerreactie opgebouwd. Maar alle andere mensen zijn onbeschermd. Daarom kan het virus zich zo snel verspreiden en is de pandemie ontstaan. Dit is een groot verschil tussen bijvoorbeeld SARS-CoV-2 en griep (Influenza).

Het afweersysteem van verschillende patiënten reageert verschillend op het SARS-CoV-2 virus

Het verloop van de ziekte varieert van patiënt tot patiënt. Bij de meeste (de schatting is 80-85%) mensen voelt het aan als verkoudheid of milde griep, terwijl andere mensen (15-20%) ernstige longontsteking ontwikkelen en weken aan de beademing liggen of overlijden. Op dit moment is nog te weinig van het virus bekend om precies te begrijpen waarom de ene persoon ziek wordt en de ander niet. Maar wat vergelijkbaar is met andere typen infecties is dat de reactie van het afweersysteem erg verschillend is bij verschillende patiënten. Dit speelt waarschijnlijk een grote rol in het verloop van de ziekte.

Een normale afweerreactie is heel gebalanceerd. Het Kedzierska Lab in Melbourne heeft de afweerreactie en de afweercellen van een patiënt met een milde SARS-CoV-2 infectie onderzocht. In deze patiënt werden snel verschillende onderdelen van de afweer geactiveerd, zoals ook bij andere infecties wordt gezien. Bij een milde infectie

lijkt het afweersysteem dus normaal te reageren, waardoor de zieke persoon beter wordt. Het is niet nog niet helemaal duidelijk hoe het afweersysteem reageert bij ernstig zieke mensen. Het lijkt er op dat het afweersysteem bij deze patiënten juist te sterk reageert en op hol slaat. In die gevallen worden veel te veel signaalstoffen geproduceerd, die heel veel schade aanrichten aan weefsels en ontsteking in de longen geven. Dit wordt ook wel een cytokinestorm genoemd en zou kunnen verklaren waarom de toestand bij sommige patiënten in een korte tijd kan verslechteren. Er ontstaat in dit geval een ernstige ontstekingsreactie waardoor het slijmvlies in de longblaasjes dikker wordt. Hierdoor wordt het lastiger om zuurstof op te nemen en in de bloedbaan te krijgen. De longen vullen zich bovendien met vocht en pus (= dode afweercellen) en ademhalen wordt steeds moeilijker. Waarom het afweersysteem opeens op hol slaat is nog onbekend, maar wordt vaker gezien als reactie op een ziekteverwekker van de luchtwegen. Bij bijvoorbeeld de Spaanse griep was dit ook het geval bij ernstig zieke patiënten.

Vrouwen hebben vaker een betere afweer

Vrouwen lijken beter op de infectie te reageren dan mannen. Gemiddeld zijn twee van de drie patiënten met ernstige symptomen man. Vrouwen hebben over het algemeen een betere afweer. Dit komt waarschijnlijk omdat de regulatie van de afweerreactie onder andere wordt geregeld door het X-chromosoom. En omdat vrouwen twee X-chromosomen hebben en mannen maar één, is de afweer van vrouwen beter gereguleerd dan bij mannen. Overgewicht lijkt een negatieve rol te spelen. De onderliggende mechanismen zijn nog onbekend, maar verschillende studies hebben een relatie aangetoond tussen overgewicht en een verstoorde werking van het afweersysteem. Wanneer kinderen geïnfecteerd raken met het SARS-CoV-2 virus, is de kans dat ze ziek worden verrassend klein. Meestal krijgen ze óf geen óf hele milde symptomen. Er zijn maar weinig kinderen die op de intensive care belanden, ofschoon er wel uitzonderingen zijn. Toch is het duidelijk dat kinderen beter op de infectie reageren dan volwassenen. Mogelijk hebben kinderen meer aangeboren afweercellen die betrokken zijn bij de bestrijding van een SARS-CoV-2 infectie. Het kan echter ook zo zijn dat kinderen minder aanhechtings- moleculen hebben op darm- en longcellen.

Group protection

Een belangrijke reden wat het SARS-Cov-2 virus zo gevaarlijk maakt, is dat het nieuw is voor mensen. Hierdoor heeft nog vrijwel niemand weerstand (= immuniteit) opgebouwd. Iedereen is vatbaar voor infectie met dit virus, waardoor het zich ongehinderd kan verspreiden en veel slachtoffers maakt.

Groepsbescherming of kudde-immuniteit beschermt de kwetsbare mensen in de samenleving

Groepsbescherming of kudde-immuniteit, kan kwetsbare mensen in een samenleving beschermen tegen ernstige ziektes, zoals SARS-CoV-2. Wanneer heel veel mensen in een gemeenschap immuun zijn voor een bepaalde ziekteverwekker, wordt de verspreiding snel gestopt. Een niet-immuun persoon kan weliswaar zelf ziek worden, maar kan geen immune personen in de omgeving besmetten en de ziekte zal uitdoven. Hierdoor wordt het risico op infectie voor kwetsbare mensen fors verlaagd.

Hoeveel mensen in de maatschappij immuun moeten zijn voor effectieve groepsbescherming hangt af van het vermeerderingsgetal (R). Bij een erg besmettelijke ziekte- verwekker moeten meer mensen immuun zijn dan bij een minder besmettelijke ziekteverwekker. Mazelen is bijvoor- beeld een zeer besmettelijke ziekte. Eén ziek persoon kan wel tot 18 andere mensen besmetten (R0=18). Als nog niemand immuun zou zijn, kan mazelen zich angstwekkend snel verspreiden (van 18 personen naar 364 naar 5.832 naar 104.976 enzovoort).

Met behulp van de R kan worden uitgerekend hoeveel mensen immuun moeten zijn om goede groepsbescherming te hebben. Als vuistregel geldt dat er geen epidemie kan optreden als het percentage immune mensen hoger is dan ((R0-1)/R0) x 100%. Voor mazelen is dat ((18-1)/18) x 100% = ongeveer 94%. De groepsbescherming komt in gevaar als dat percentage lager wordt. Daarom is het zorgwekkend dat de vaccinatiegraad voor mazelen de laatste jaren is gedaald. Voor SARS-CoV-2 met een geschatte R0 van 2,2 geldt dat ((2,2-1)/2,2) x 100% = ongeveer 55% van de mensen immuun moeten zijn om de pandemie te stoppen. Er wordt een iets ruimere marge aangehouden en daarom gaat men ervan uit dat groepsbescherming optreedt als 60% van de mensen immuun is. Wanneer het lukt het aantal besmettingen te verlagen (het vermeerderingsgetal gaat omlaag) door maatregelen te nemen, zijn minder mensen met weerstand nodig om dit te bereiken.

Elk land neemt maatregelen afhankelijk van de situatie in dat land

Over de hele wereld nemen landen maatregelen om de pandemie te stoppen. Hier zijn verschillende scenario’s voor. Scenario 1 is niets doen om zo snel mogelijk groeps- bescherming te krijgen. Deze aanpak heeft het voordeel dat iedereen wordt blootgesteld en de 60% mensen met weerstand het snelst wordt bereikt. Dit zou echter wel gepaard gaan met een groot verlies aan mensenlevens. Het Verenigd Koninkrijk was bijvoorbeeld in eerste instantie van plan om voor dit scenario kiezen, totdat duidelijk werd dat dit zou betekenen dat in een korte tijd bijna 40 miljoen mensen ziek zouden worden, waarvan 8 miljoen ernstig. De gezondheidszorg en met name intensive care afdelingen zouden volkomen overspoeld raken met patiënten en dit zou tot een zorginfarct leiden waardoor honderdduizenden patiënten zouden komen te overlijden.

Scenario 2 doet precies het tegenovergestelde door het land een zogenoemde lock-down op te leggen en mensen te verbieden hun huis te verlaten. Het voordeel van deze aanpak is dat het aantal besmettingen zoveel mogelijk wordt beperkt op korte termijn. Een risico is echter dat de tijd als het ware wordt bevroren en er helemaal geen groepsbescherming wordt opgebouwd. Zodra de lock-down wordt opgeheven, is de situatie niet veranderd en hoeft er maar één besmet persoon het land binnen te komen om weer van voren af aan te beginnen.

De meeste landen kiezen voor een tussenweg. Hierbij wordt uitgegaan van modellen die uitrekenen wat het verwachte aantal ziekenhuisopnames en intensive care opnames wordt in dat land. Vervolgens wordt bepaald welke maatregelen ervoor zorgen dat de maximum capaciteit van de ziekenhuizen niet wordt overschreden. Daardoor kan het zo zijn dat een land met weinig infecties minder maatregelen hoeft te nemen dan een land met veel infecties. Ook kan het zo zijn dat de maatregelen aangescherpt moeten worden als het aantal infecties toeneemt in een land met tot dan toe weinig infecties. Dit beleid wordt meestal aangeduid met de Engelse term “flatten the curve” en moet ervoor zorgen dat de voorspelde golf van infecties onder de grens van de maximaal mogelijke ziekenhuisopnames blijft. Italië, Frankrijk en Spanje hebben bijvoorbeeld voor een lock-down gekozen, terwijl Zweden juist kiest voor een aanpak die dichter tegen scenario 1 aan ligt, omdat er nog weinig besmettingen zijn. Universiteiten zijn gesloten en grote publieke evenementen zijn verboden, maar de horeca, scholen, winkels en sportscholen zijn nog wel gewoon open. Niemand weet op dit moment wat de beste aanpak is. Ook dat zal pas achteraf duidelijk worden.

In Nederland is voor een ‘intelligente lock-down’ gekozen en wordt aan burgers gevraagd hun eigen verantwoordelijk- heid te nemen. Men moet zo veel mogelijk thuiswerken, zo min mogelijk naar buiten gaan als het niet nodig is en niet met meer dan 3 mensen bij elkaar op bezoek gaan. Scholen zijn gesloten en er is een groepsverbod voor meer dan 2 personen. Het doel van dit beleid is niet per se om groepsimmuniteit te bereiken, maar om het aantal besmettingen over de tijd uit te smeren. Hierdoor wordt hopelijk niet iedereen tegelijk ziek, zodat de IC afdelingen niet overbelast raken. Een bijkomend voordeel is dat langzaam groepsimmuniteit zal ontstaan. Vanzelfsprekend wordt de situatie nauwlettend in de gaten gehouden en zullen maatregelen worden aangescherpt als óf het aantal besmettingen niet snel genoeg daalt óf als mensen de voorgeschreven maatregelen onvoldoende opvolgen.

Het is buitengewoon lastig om te voorspellen hoe lang het duurt voordat groepsimmuniteit wordt bereikt. Op dit moment wordt er, op basis van de huidige cijfers en modellen, vanuit gegaan dat ongeveer 60% van de mensen besmet moet zijn geraakt en weerstand moet hebben

Nederland heeft gekozen voor een ‘intelligente lockdown’

opgebouwd. Het probleem is dat het nog onbekend is hoeveel mensen besmet zijn geraakt met SARS-CoV-2. Er zijn aanwijzingen dat er mensen zijn die wel geïnfecteerd zijn geweest, maar nauwelijks symptomen hebben. Het zou goed nieuws zijn als dit om veel mensen gaat, omdat groepsbescherming dan sneller wordt bereikt. Als dit echter maar een paar mensen zijn, gaat dit niet helpen. Het is ook nog niet duidelijk hoe lang mensen immuun blijven tegen SARS-CoV-2. Van mildere varianten van het coronavirus, die slechts verkoudheid veroorzaken, is bekend dat mensen maar ongeveer een jaar beschermd zijn. Het is onbekend of dit hetzelfde is bij de agressievere SARS-CoV-2 variant. Als mensen inderdaad na een jaar weer vatbaar zijn, duurt het langer voordat groepsimmuniteit wordt bereikt. De beschikbaarheid van een vaccin (zie blz. 22) zou het bereiken van groepsimmuniteit enorm versnellen.

Het testen van iedereen die verkoudheidsklachten heeft, zou een beter beeld geven van het aantal mensen dat besmet is met het SARS-CoV-2 virus. Weliswaar zouden nog steeds de mensen zonder symptomen gemist worden, maar het zou toch een beter beeld geven over de verwachte groeps- bescherming. Er zijn echter twee problemen met deze aanpak.

Iedereen testen leidt tot grote tekorten en schijnveiligheid

Het eerste probleem is dat in deze tijd naast SARS-CoV-2 ook griep- en verkoudheidsvirussen heersen. Er zijn heel erg veel mensen met verkoudheidsklachten en de kans dat iemand daadwerkelijk besmet is met het SARS-CoV-2 virus is gelukkig nog klein. Het testen van al deze mensen zou leiden tot grote tekorten. Er is schaarste aan testen en daarom worden voor- namelijk zorgpersoneel, patiënten die opgenomen worden in het ziekenhuis en kwetsbare patiënten buiten zieken- huizen, getest. Om te zorgen dat er genoeg testen beschik- baar blijven voor deze risicogroepen, komen personen met milde klachten niet in aanmerking. Deze mensen moeten thuis uitzieken en in zelfquarantaine gaan, samen met hun familieleden of huisgenoten.

Het tweede probleem is dat geen enkele test foutloos is. Een percentage patiënten zal ten onrechte de uitslag krijgen dat er géén ziekte aanwezig is. Dit is een vals-negatieve score. Tegelijkertijd zullen gezonde mensen ten onrechte de uitslag

‘ziekte’ krijgen (vals-positieve score). De aantallen fout-nega- tieve en fout-positieve scores bepalen de betrouwbaarheid van een test. Aan de ene kant is inmiddels duidelijk dat patiënten een vals-negatieve score kunnen krijgen, terwijl ze twee dagen later wel positief getest worden. Gedurende deze tijd zijn mensen ten onrechte gerustgesteld en nemen ze niet de juiste voorzorgmaatregelen om te voorkomen dat anderen besmet worden. Aan de andere kant zal het massaal testen van mensen met verkoudheidsklachten leiden tot veel vals-positieve resultaten, waardoor er veel onnodige onge- rustheid zal ontstaan. Daarom wordt in Nederland vooral gericht getest, wanneer er al ernstige verdenking is op besmetting met het SARS-CoV-2 virus. Binnenkort beginnen het RIVM en Sanquin wel met een grote steekproef om beter inzicht te krijgen hoe het SARS-CoV-2 virus zich over Nederland heeft verspreid.

Antistoftiter bepaling geeft informatie over het ontstaan van groepsbescherming

Mensen die besmet zijn geweest met het SARS-Cov-2 virus maken antistoffen aan, ook wanneer de symptomen ongemerkt voorbij zijn gegaan. Het aantal antistoffen kan worden bepaald in het bloed en wordt een titerbepaling genoemd. Deze test bepaalt niet of iemand op dat moment geïnfecteerd is, maar of iemand al in aanraking is geweest met het virus. De eerste resultaten suggereren dat de antistoftiter laag is bij mensen met een milde infectie. Door de antistoftiter bij grote groepen mensen te meten, kan men er achter komen hoeveel mensen in de samenleving besmet zijn geraakt met het virus, afweer hebben gekregen en hoe de groepsbescherming zich ontwikkelt. Ook bij deze test zijn de genoemde problemen hetzelfde. Het is goed te begrijpen dat iedereen zo snel mogelijk wil weten of zij besmet zijn geraakt. Maar dit zal tot grote tekorten aan testen leiden. Daarnaast zal deze test ook vals-negatieve en vals-positieve resultaten hebben. Het is daarom belangrijk dat de testen op een gecoördineerde manier worden uitgevoerd.

Het RIVM en Sanquin (de bloedbank) gaan in een steekproef bloed verzamelen van mensen uit het hele land en van alle leeftijdsgroepen. De antilichaamtiter zal bepaald worden op meerdere momenten gedurende een aantal maanden. Door dezelfde mensen meerdere keren te testen, wordt de uitslag betrouwbaarder. Bovendien kan op deze manier onderzocht worden hoe lang antistoffen aanwezig blijven en of ze van goede kwaliteit zijn. Daarnaast wordt in kaart gebracht hoe de groepsbescherming zich in de tijd ontwikkelt in Nederland.

Vaccination.

De beste manier om op een veilige manier groepsbescherming te krijgen, is vaccinatie. Het is daarom belangrijk dat er snel een goed vaccin komt tegen SARS-CoV-2.

Een vaccin is van levensbelang

Wat is het principe achter vaccinatie? Normaal gesproken reageert het afweersysteem sneller en sterker wanneer het voor de tweede keer in aanraking komt met dezelfde ziekteverwekker, omdat het geheugen heeft opgebouwd. Hierdoor worden mensen de tweede keer óf helemaal niet ziek óf sneller beter. Dit kan worden nagebootst met vaccinatie. De eerste blootstelling gebeurt dan door het geven van een verzwakte of onschadelijke vorm van de ziekteverwekker. Hier zal het afweersysteem op reageren alsof er een echte infectie is en wordt er immunologisch geheugen opgebouwd, zonder dat mensen echt ziek worden. Wanneer iemand vervolgens in aanraking komt met de echte ziekteverwekker (in dit geval SARS-CoV-2) wordt iemand niet of minder ziek.

Dit geldt natuurlijk niet alleen voor SARS-CoV-2. Dankzij het Rijksvaccinatieprogramma worden kinderen zo goed mogelijk beschermd tegen gevaarlijke ziektes. En hierdoor wordt iedereen, inclusief de kwetsbare mensen in de samenleving, beschermd. Het is daarom alarmerend dat steeds meer mensen denken dat vaccinatie niet nodig of zelfs gevaarlijk is. Hierdoor neemt de vaccinatiegraad tegen ernstige ziektes af en wordt de groepsbescherming bedreigd. De Coronacrisis benadrukt het belang van vaccinaties, die over het algemeen veilig en effectief zijn.

Vaccins zijn geneesmiddelen. Daarom moeten ze aan hele strenge eisen voldoen voordat ze gebruikt mogen worden. Dit wordt gecontroleerd door het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) en het Europese Genees- middelenagentschap (EMA). De veiligheid en effectiviteit van vaccins worden continue in de gaten gehouden. Zo wordt er bijgehouden hoe vaak en welke bijwerkingen er zijn. Bijwerkingen van vaccinatie zijn meestal mild. De plek van vaccinatie kan rood worden, opzwellen en pijn doen. Ook kortdurende hoofdpijn, moeheid en lichte koorts komen relatief vaak voor. Deze symptomen komen door de activering van het afweersysteem. Heel soms kan het afweersysteem overreageren en kan er een anafylactische shock (hele ernstige allergische reactie) ontstaan. Het risico op ernstige bijwerkingen van een vaccinatie is echter vele malen kleiner dan de infectieziekte.

Op dit moment zijn er veel verschillende initiatieven om een vaccin te ontwikkelen. Waarom geen samenwerking om zo snel mogelijk één vaccin klaar te hebben? Dat heeft natuurlijk ook met bedrijfsbelangen te maken, maar daarnaast is het goed om verschillende dingen uit te proberen. SARS-CoV-2 is nieuw en het is nog niet duidelijk hoe het afweersysteem er op reageert. Niemand weet nog wat de beste manier is om een vaccin te ontwikkelen. Het is natuurlijk wel belangrijk dat de geleerde informatie bekend wordt gemaakt, zodat andere wetenschappers daar van kunnen leren.

Het afweersysteem lijkt normaal te reageren op SARS- CoV-2

SARS-CoV-2 lijkt niet veel te muteren

De eerste berichten lijken in elk geval gunstig. Het onderzoek van het Kedzierska Lab in Melbourne met een eerste COVID-19 patiënt heeft laten zien dat een normale afweerreactie wordt opgewekt in het geval van een milde infectie. Dat suggereert dat vaccinatie ook een afweerreactie zou kunnen opwekken. Daarnaast lijkt SARS-CoV-2 weinig te muteren volgens Peter Thielen, een geneticus aan de Johns Hopkins Universiteit in Baltimore. Ook dat is heel belangrijk voor de ontwikkeling van een goed vaccin. Omdat vaccins heel specifiek zijn, beschermen ze niet goed tegen een ziekteverwekker die is veranderd. Dit is bijvoorbeeld een groot probleem bij griepvaccins, omdat griepvirussen continue muteren en daarmee veranderen. Daarom moeten er elk jaar nieuwe griepvaccins worden ontwikkeld. In het geval van SARS-CoV-2 is hopelijk maar één vaccin nodig, omdat het virus minder veranderlijk is.

Drie verschillende vormen van een vaccin

Links: een klassiek vaccin met verzwakte of dode ziekteverwekkers. Midden: het vaccin van Moderna Therapeutics met alleen stukjes RNA. Rechts: het vaccin met geïsoleerde uitsteeksels dat in Wageningen wordt ontwikkeld.

De 1e vrijwilligers zijn gevaccineerd

De eerste vrijwilligers worden inmiddels gevaccineerd. Dit gebeurt op een nieuwe manier. Vroeger bevatten de meeste vaccins een levend, maar verzwakte ziekteverwekker. Hierdoor reageert het afweersysteem goed waardoor gezonde mensen niet worden geïnfecteerd. Dit type vaccins kan echter problemen geven bij mensen bij wie het afweersysteem niet goed werkt of verzwakt is. Om de veiligheid te vergroten worden tegenwoordig vooral geïnactiveerde, dode vaccins gebruikt. Deze bestaan uit stukjes ziekteverwekkers, die zich niet kunnen vermenigvuldigen. Bij dit nieuwe vaccin, ontwikkeld door het bedrijf Moderna Therapeutics, gaat men nog een stap verder. Er zit helemaal geen virus in, maar er wordt slechts een stukje van de genetische code van het virus ingespoten (bij dit virus is dat RNA). Dit stukje RNA codeert voor de virusuitsteeksels dat SARS-CoV-2 gebruikt om de menselijke cel binnen te dringen. Hierdoor gaat het lichaam alleen deze uitsteeksels produceren, maar niet de rest van het virus. En hopelijk wordt ook het afweersysteem geactiveerd, waardoor beschermende antistoffen worden geproduceerd tegen de uitsteeksels. Of dit werkt moet de komende maanden gaan blijken.

De universiteit van Wageningen heeft een iets andere aanpak. Deze onderzoekers hebben een techniek ontwikkeld waarbij insectencellen grote hoeveelheden uitsteeksels produceren. Die kunnen vervolgens geïsoleerd worden en gebruikt worden als vaccin. Het bedrijf Janssen Vaccines Leiden heeft weer een andere aanpak, waarbij gebruik wordt gemaakt van een onschuldig verkoudheidsvirus, waarin een klein stukje RNA van het SARS-CoV-2 virus is ingezet. Naar verwachting wordt dit vaccin in september 2020 voor het eerst in mensen getest. De veiligheid en effectiviteit van deze vaccins moet uitgebreid worden getest, voordat ze breed toegepast kunnen worden. Naar verwachting zal het nog minstens een jaar duren voordat er een vaccin beschikbaar is.

Omdat de ontwikkeling van een vaccin waarschijnlijk nog een tijd duurt terwijl de crisis voortraast, worden ook andere dingen geprobeerd om de ziekte te bestrijden. Zo wordt er bijvoorbeeld bij het Radboud Universitair Medisch Centrum onderzocht of een vaccin tegen tuberculose het afweersysteem versterkt. Dit vaccin zal geen specifieke afweerreactie tegen het SARS-CoV-2 virus opwekken, omdat het gericht is tegen Mycobacterium, dat tuberculose veroorzaakt. Maar dit vaccin bevat een verzwakte levende bacterie die enkele maanden aanwezig blijft na injectie onder de huid. Hierdoor wordt het aangeboren afweersysteem geactiveerd. Uit eerdere studies is gebleken dat dit de weerstand tegen o.a. de griep en malaria versterkt. Nu wordt onderzocht of dit ook helpt bij een SARS-CoV-2 infectie.

Genezende antistoffen

Tijdens een recente Ebola uitbraak is ontdekt dat antistoffen van mensen die genezen waren, gebruikt kunnen worden om patiënten te behandelen. Nu wordt onderzocht of dit ook het geval is bij een SARS-CoV-2 infectie. Daarom is Sanquin begonnen met het verzamelen van bloedplasma van genezen coronapatiënten. Dit gebeurt in nauwe samenwerking met ziekenhuizen, onderzoekers van binnen en buiten Sanquin, de GGD en het RIVM. Het plasma kan vervolgens aan ernstig zieke patiënten worden gegeven in de hoop dat dit de verspreiding van het virus in het lichaam tegengaat en de symptomen worden verlicht. Misschien kan dit zelfs voorkomen dat patiënten moeten worden opgenomen op de intensive care. Op dit moment is de eerste studie begonnen in het Erasmus Medisch Centrum. Ook wordt onderzocht of dit plasma gebruikt kan worden om gezonde mensen die in contact komen met patiënten te beschermen tegen infectie.

Sanquin gaat ook proberen om hier in de toekomst een geneesmiddel van te maken, maar op dit moment is het nog geen algemeen verkrijgbare behandeling voor patiënten met COVID-19. Voorlopig zal het plasma nog schaars zijn totdat er voldoende patiënten genezen zijn.

Antistoffen voorkomen dat het SARS-Cov-2 virus de gastheercel infecteert.

Een ander nadeel van deze behandeling is dat er slechts een tijdelijke bescherming is. Er wordt namelijk geen immunologisch geheugen opgebouwd en de gegeven antistoffen zullen geleidelijk weer uit het lichaam verdwijnen. Maar voor mensen in de zorg, kwetsbare mensen en ouderen zou deze behandeling een uitkomst kunnen zijn.

Antilichamen kunnen tegenwoordig ook in een laboratorium gemaakt worden. Wetenschappers van de Universiteit Utrecht en het Erasmus Medisch Centrum hebben een antilichaam gevonden dat de infectie met SARS- CoV-2 zou kunnen remmen. Dit wordt nu op grote schaal geproduceerd en zal ook in een klinische studie worden getest.

Experimentele virusremmers

Het zal nog een tijdje duren voordat vaccins en antistoffen algemeen beschikbaar zijn. Daarom wordt er gezocht naar alternatieven die het virus af remmen bij COVID-19 patiënten. Er zijn een aantal geneesmiddelen die bewezen effect hebben bij andere infecties. Het middel Remdesivir is getest bij ebolapatiënten en zorgt er voor dat het ebola virus zich niet meer kan vermenigvuldigen. Nu wordt onderzocht of dit geneesmiddel ook de vermenigvuldiging van het SARS- CoV-2 virus kan remmen. Een tweede middel is het malariamiddel chloroquine, omdat gedacht wordt dat dit medicijn het binnendringen van het SARS-CoV-2 virus in de cel zou kunnen remmen. Het behandelen van COVID-19 met deze medicijnen is in beide gevallen nog experimenteel. Omdat deze middelen ook ernstige bijwerkingen kunnen hebben, moet eerst goed onderzocht worden of patiënten daadwerkelijk baat hebben van deze behandeling, voordat het grootschalig kan worden gegeven.

Cytokine storm remmers

Een ander middel dat onderzocht wordt, heet camostat. Dit middel pakt niet het virus aan, maar een aanhechtingsmolecuul op de cel. Als dit medicijn voorkomt dat het virus kan binden en binnendringen, wordt de infectie ook geremd. Een virus is immers afhankelijk van een gastheercel voor vermenigvuldiging. Ook wordt onderzocht of het mogelijk is de ergste symptomen te remmen. Waarschijnlijk is de overvloed aan signaalmoleculen, de zogenoemde cytokine storm, de oorzaak van de ernstige longontsteking bij een aantal patiënten. Er zijn al medicijnen op de markt die sommige van deze signaalstoffen kunnen remmen. Nu wordt onderzocht of dit ook bij COVID-19 werkt.

Tenslotte: Belangrijke punten

• Het SARS-CoV-2 virus is nieuw voor mensen. Daarom is nog niet alles bekend en kan informatie door voortschrijdend inzicht veranderen.
• Symptomen van de infectie zijn zeer variabel. Zelfs mensen zonder symptomen kunnen besmettelijk zijn. Houdt u daarom aan de voorschriften. Blijf zo veel mogelijk thuis, houdt afstand en was uw handen vaak met zeep.
• Door de genomen maatregelen gaat het besmettingsgetal R omlaag. Door het te vroeg opheffen van de maatregelen, kunnen de besmettingen weer snel toenemen. Het is dus zaak om vol te houden.
• Groepsbescherming beschermt de kwetsbare mensen in de samenleving. Vaccinatie versnelt het bereiken van groepsbescherming.
• Let een beetje op elkaar.

Dutch Society for Immunology (NVVI)

Tekst:
Prof.dr. Marjolein van Egmond, Amsterdam UMC
Illustraties: Prof.dr. Georg Kraal, Amsterdam UMC

Prof.dr. Marjolein van Egmond, Amsterdam UMC Prof.dr. Marieke van Ham, Sanquin

Prof.dr. Georg Kraal, Amsterdam UMC Prof.dr. Reina Mebius, Amsterdam UMC Prof.dr. Annemiek van Spriel, Radboud UMC Dr. Edward Knol, UMC Utrecht

Annelot Breedveld MSc, Amsterdam UMC Saskia ter Braak, UMC Utrecht

Stella uit de Bosch, Amsterdam UMC Mariska van der Zee, Amsterdam UMC

https://www.dutchsocietyimmunology.nl/