RFK en Christine Stabell Benn over de niet-specifieke effecten van vaccinaties

Vorige week haalde Robert F. Kennedy een studie van een Deense onderzoeks groep aan. Volgens factcheckers gedijt RFK bij de gratie van complottheorieën. Des te aardiger als de hoofdonderzoeker zelf zich mengt in het dispuut. Christine Stabell Benn viel al eerder op door de nuchtere en realistische kijk op haar eigen werkgebied: vaccinaties. Zij spreekt als een wetenschapper, dat is van een andere orde dan de talkshow-experts en ambtenaren die in ons land de producten uitventen van Amerikaanse grootverdieners. Hieronder de uitermate lezenswaardige bijdrage op LinkedIn (On Robert F Kennedy Jr's comments on our studies of diphtheria-tetanus-pertussis vaccine), vertaald in het Nederlands.

Zij vat de kernpunten van het artikel van RFK zelf als volgt samen: "zeer in het kort kloppen sommige details niet: We zijn niet door de Deense overheid op pad gestuurd om DTP-vaccin te bestuderen; Bill Gates is er niet bij betrokken en we hebben niet slechts één onderzoek gedaan op basis van 30 jaar gegevens, maar vele onderzoeken over een periode van 30 jaar. De belangrijkste boodschap - dat we een ernstig veiligheidssignaal hebben ontdekt met betrekking tot DTP-vaccin voor vrouwen - is echter correct."

Over wat Robert F Kennedy Jr zei over ons onderzoek naar het difterie-tetanus-kinkhoestvaccin

© Christine Stabell Benn

Hoogleraar wereldgezondheid @SDU. We bestuderen de algemene gezondheidseffecten van vaccins in Guinee-Bissau en Denemarken en ontdekken dat ze belangrijke niet-specifieke effecten hebben #NSEvac

18 juli 2023

Veel mensen hebben me geattendeerd op het feit dat Robert F Kennedy Jr de studies van onze groep heeft genoemd over het hele-cel difterie-tetanus-pertussis (DTP) vaccin [Let op: de P staat voor Pertussis = Kinkhoest, niet Polio] dat in Afrika wordt gebruikt. Ze vroegen me of het verhaal waar is. Staat u mij toe het verhaal vanuit ons perspectief te presenteren. In het kort: sommige details kloppen niet, maar de algemene boodschap - dat we een ernstig veiligheidssignaal hebben ontdekt met betrekking tot het DTP-vaccin voor vrouwen - klopt wel.

Onze onderzoeksgroep, het Bandim Health Project (BHP), is opgericht in 1978. Het is geen overheidsgroep. Afgezien van de afgelopen vijf jaar, waarin we een beetje basisfinanciering hebben ontvangen van onze nieuwe "gastheer", de Deense staatsuniversiteit van Zuid-Denemarken, worden we alleen gefinancierd door subsidies voor specifieke onderzoeksprojecten. We vragen deze subsidies aan bij overheids- en particuliere stichtingen. De financiers hebben geen rol in de onderzoeken. We zijn dus een onafhankelijke onderzoeksgroep zonder belangenconflicten.

BHP heeft een veldstation in Guinee-Bissau in Afrika. Hier is de kindersterfte van oudsher extreem hoog, bijna uitsluitend als gevolg van infectieziekten. In de jaren tachtig ontdekte de oprichter van BHP, prof. Peter Aaby, dat een mazelenvaccin de kindersterfte veel sterker terugdrong dan te verklaren was door de preventie van mazeleninfectie. Het bleek dat het mazelenvaccin gunstige "niet-specifieke effecten" (NSE's) had, waardoor het immuunsysteem werd versterkt en het risico om te sterven aan infecties in het algemeen werd verlaagd.

Dit leidde tot een onderzoek van alle kindervaccins. De meeste mensen wisten niet dat de kindervaccins nooit waren onderzocht op hun effecten op andere infecties, alleen op de doelinfectie(s). We ontdekten dat alle vaccins die we onderzochten NSE's hadden.

Er ontstond een patroon. Alle levende vaccins die we onderzochten hadden gunstige NSE's. Bij het DTP-vaccin, een niet-levend vaccin, vonden we echter consequent dat het vaccin geassocieerd was met negatieve NSE's, vooral bij meisjes. Dus ondanks dat ze beschermd waren tegen drie dodelijke ziekten, hadden meisjes die DTP-vaccin hadden gekregen een hoger risico om te overlijden dan meisjes die geen DTP-vaccin hadden gekregen, en DTP-gevaccineerde meisjes hadden een hoger risico om te overlijden dan DTP-gevaccineerde jongens, ook al was het tegenovergestelde het geval na levende vaccins.

Met dit zorgwekkende veiligheidssignaal stapten we naar de WHO. In eerste instantie gaf de WHO opdracht aan een aantal andere sites om onze bevindingen te testen. Deze onderzoeken kwamen uit met extreem positieve effecten van DTP-vaccin. Ze hadden echter een gebrekkige methodologie gebruikt, iets wat in 2006 werd erkend en de WHO deed verklaren dat ze "het bewijs van niet-specifieke effecten van vaccinatie in de gaten zouden houden".

Studies die niet-specifieke effecten van vaccins aantoonden bleven zich opstapelen en in 2013 richtte de Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE) van de WHO een werkgroep op over de niet-specifieke effecten van vaccins en voerde een review uit van de NSE's van de levende mazelen- en BCG-vaccins en het niet-levende DTP-vaccin. De review werd in 2016 gepubliceerd in BMJ. In totaal werden 10 DTP-onderzoeken opgenomen in de analyse. Terwijl werd waargenomen dat de twee levende vaccins de algehele sterfte veel meer verminderden dan werd verklaard door de preventie van de doelziekten, was het tegenovergestelde het geval voor het DTP-vaccin, waarvoor de reviewers concludeerden dat "Ontvangst van DTP (bijna altijd tegelijkertijd met oraal toegediend poliovaccin) werd geassocieerd mogelijke toename van sterfte door alle oorzaken gemiddeld (relatief risico 1,38, 0,92 tot 2,08) uit 10 studies met een hoog risico op vertekening; dit effect leek sterker bij meisjes dan bij jongens".

Het ontvangen van mazelenvaccin of BCG-vaccin met of na DTP-vaccin werd geassocieerd met een lagere mortaliteit dan wanneer DTP het meest recente vaccin was. De beoordelaars adviseerden dat het bewijs "aangeeft dat er behoefte is aan gerandomiseerde onderzoeken om de plaats van DTP in het vaccinatieschema te onderzoeken".

Na hun vergadering in april 2014 gaf de SAGE van de WHO de commissie IVIR-AC de opdracht om de onderzoeksvragen te definiëren die met betrekking tot NSE's moeten worden onderzocht. Er zijn echter blijkbaar geen studies gepland met betrekking tot DTP, nu bijna 10 jaar na de vergadering.

Na de herziening door de WHO gingen we terug naar de oude gegevens. BHP had in de jaren tachtig DTP-vaccin in de gemeenschap geïntroduceerd, in de overtuiging dat het heilzaam zou zijn. Toen we echter de gegevens invoerden en analyseerden, vonden we verdere bevestiging van negatieve NSE's van DTP-vaccin. De beste gegevens hadden betrekking op kinderen van 3-5 maanden oud, omdat in deze leeftijdsgroep, aangezien DTP-vaccin bij 3-maandelijkse wegingen werd gegeven, het volledig willekeurig was (afhankelijk van de geboortedatum) of een kind wel of niet was gevaccineerd.

In dit "natuurlijke experiment" met gegevens uit 1981-83 hadden kinderen die DTP-vaccin hadden gekregen een 5 keer hogere sterfte dan kinderen die nog geen DTP-vaccin hadden gekregen. Dit was meer uitgesproken voor vrouwen (10 keer hoger) dan voor mannen, maar het resultaat was niet significant. Dit is waarschijnlijk het onderzoek waar Robert F Kennedy Jr naar verwijst.

In latere studies bij oudere kinderen in dezelfde periode vonden we soortgelijke resultaten en in 2018 publiceerden we een gecombineerde analyse van de drie studies die tijdens de introductie werden uitgevoerd.

Uit de analyse bleek dat de introductie van DTP-vaccin in Guinee-Bissau geassocieerd was met een 2-voudige toename van de algehele sterfte. Bij meisjes was de schatting een 2,60 (95% CI=1,57-4,32)-voudige toename in sterfte. Opmerkelijk is dat deze studies werden gepubliceerd na de WHO-evaluatie. Als ze waren meegenomen in de WHO-evaluatie, zou het negatieve effect van DTP-vaccin sterker zijn geweest.

In 2020 hebben we alle gegevens opnieuw bekeken in verband met een grote herziening van de niet-specifieke effecten. Inclusief alle studies met prospectieve follow-up, ook de nieuwe studies, voor een totaal van 17 studies, was DTP-gevaccineerd zijn versus niet DTP-gevaccineerd zijn geassocieerd met 2,07 (95% CI=1,60-2,67)-voudig hogere mortaliteit. De schatting was 2,54 (1,68-3,86) bij vrouwen. Onder DTP-gevaccineerde kinderen hadden vrouwen bijna 50% hogere mortaliteit dan mannen (1,47 (1,18-1,84)). Er is een dosis-responsrelatie waargenomen, waarbij de sterfteratio bij vrouwen en mannen toenam met elke extra dosis DTP-vaccin.

DTP is niet het enige vaccin dat wordt geassocieerd met een verhoogde algehele sterfte onder vrouwen. Hetzelfde patroon is waargenomen voor nu zes nietlevende vaccins (zie de tabel hieronder). Belangrijk is dat het tegenovergestelde patroon wordt gezien voor levende vaccins. Zij worden geassocieerd met gunstige NSE's en een lagere algehele sterfte, met name bij vrouwen. Geen enkele vooringenomenheid kan verklaren waarom alleen nietlevende vaccins negatief zouden zijn voor vrouwen.

Belangrijk is dat, aangezien de gegevens aantonen dat het negatieve effect wordt opgeheven wanneer een levend vaccin wordt gegeven, het mogelijk moet zijn om vaccinatieprogramma's te ontwerpen die de belangrijke niet-levende vaccins bevatten die beschermen tegen dodelijke ziekten, maar er gewoon voor zorgen dat kinderen zoveel mogelijk tijd doorbrengen met een "levend vaccin-laatst" schema.

Concluderend, Robert F Kennedy Jr heeft het niet bij het rechte eind dat we door de Deense overheid op pad zijn gestuurd om het effect van het DTP-vaccin te bestuderen. Bill Gates was er niet bij betrokken. Wij zijn onafhankelijke onderzoekers, die gedreven werden door een eerste ontdekking dat mazelenvaccin zeer gunstige NSE's had.

Een van onze DTP-onderzoeken was een recente analyse van het "natuurlijke experiment" dat plaatsvond toen DTP-vaccin 30 jaar geleden in Guinee-Bissau werd geïntroduceerd. Hieruit bleek dat het krijgen van DTP-vaccin versus het nog niet krijgen van DTP-vaccin gepaard ging met een 5-voudig significant hoger sterftecijfer. Het was 10-voudig hoger voor vrouwen, maar het was niet onafhankelijk significant voor meisjes.

Dit is echter slechts een van de vele onderzoeken naar DTP-vaccin die allemaal in deze richting wijzen. De meeste komen uit Guinee-Bissau, maar de bevindingen zijn hetzelfde in bijvoorbeeld Benin, India en Malawi.

De conclusie is heel duidelijk: het DTP-vaccin met hele cellen dat in landen met lage inkomens wordt gebruikt, is geassocieerd met een verhoogde sterfte onder vrouwen. Deze observatie is niet tegengesproken door goede prospectieve studies. Wat onduidelijk blijft, is waarom de WHO geen actie onderneemt. Daarom zijn we blij dat Robert F Kennedy Jr het verhaal over het DTP-vaccin deelt, ook al heeft hij sommige details verkeerd.

Hieronder volgt een lijst van enkele onderzoeken die negatieve niet-specifieke effecten van DTP-vaccin bij vrouwen aantonen. Geen enkel goed onderzoek naar DTP gegeven zonder BCG en met prospectieve follow-up heeft de bevindingen tegengesproken.

Meer weten?
TEDx over NSE's
Een goed artikel voor leken dat het verhaal over NSE's vertelt

Referenties

1. Kristensen I, et al. Routine vaccinations and child survival: follow up study in Guinea-Bissau, West Africa. BMJ 2000;321:1435–8.
2. Aaby P, et al. Routine vaccinations and child survival in war situation with high mortality: effect of gender. Vaccine 2002;21:15–20.
3. Aaby P, et al. Differences in female-male mortality after high-titre measles vaccine and association with subsequent vaccination with diphtheria-tetanus-pertussis and inactivated poliovirus: re-analysis of West African studies. Lancet 2003;361:2183–8.
4. Aaby P, et al. The introduction of diphtheria-tetanus-pertussis vaccine and child mortality in rural Guinea-Bissau: an observational study. Int J Epidemiol 2004; 33: 374–80.
5. Aaby P, et al. Divergent female-male mortality ratios associated with different routine vaccinations among female-male twin pairs. Int J Epidemiol 2004; 33:367–73.
6. Veirum JE, et al. Routine vaccinations associated with divergent effects on female and male mortality at the paediatric ward in Bissau, Guinea-Bissau. Vaccine 2005; 23: 1197-204.
7. Aaby P, et al. Sex differential effects of routine immunizations and childhood survival in rural Malawi. Pediatr Inf Dis J 2006;25:721–7.
8. Aaby P, et al. Age-specific changes in the female-male mortality ratio related to the pattern of vaccinations: an observational study from rural Gambia. Vaccine 2006; 24:4701–.
9. Aaby P, et al. Increased female-male mortality ratio associated with inactivated polio and diphtheria-tetanus-pertussis vaccines: Observations from vaccination trials in Guinea-Bissau. Pediatric Infectious Disease Journal 2007; 26: 247-52.
10. Aaby P, et al. DTP with or after measles vaccination is associated with increased in-hospital mortality in Guinea-Bissau. Vaccine 2007; 25: 1265-9.
11. Benn CS, et al. Why worry: vitamin A with DTP vaccine? Vaccine 2007; 25:777–9.
12. Benn CS, et al. Does vitamin A supplementation interact with routine vaccinations? An analysis of the Ghana vitamin A supplementation trial. Am J Clin Nutr 2009; 90:629–39.
13. Aaby P, et al. Early diphtheria-tetanus-pertussis vaccination associated with higher female mortality and no difference in male mortality in a cohort of low birthweight children: an observational study within a randomised trial. Arch Dis Child 2012:97:685–91.
14. Benn CS, et al. Diphtheria-tetanus-pertussis vaccination administered after measles vaccine: Increased female mortality? Pediatric Infectious Disease Journal 2012; 31: 1095-7.
15. Aaby P, et al. Testing the hypothesis that diphtheria-tetanus-pertussis vaccine has negative non-specific and sex-differential effects on child survival in high-mortality countries. BMJ Open 2012; 2:e000707.
16. Hirve S, et al.. Non-specific and sex-differential effects of vaccinations on child survival in rural western India. Vaccine 2012;30:7300–8.
17. Krishnan A, et al.. Non-specific sex-differential effect of DTP vaccination may partially explain the excess girl child mortality in Ballabgarh, India. Trop Med Int Health 2013;18:1329–37.
18. Aaby P, et al. Sex-differential and non-targeted effects of routine vaccinations in a rural area with low vaccination coverage: Observational study from Senegal. Trans Roy Soc Trop Med Hyg 2015;109:77–85.
19. Higgins JPT, et al. Association of BCG, DTP, and measles containing vaccines with childhood mortality: systematic review. BMJ 2016;355:i5170.
20. Aaby P, et al. The WHO review of the possible nonspecific effects of diphtheria-tetanus-pertussis vaccine. Pediatr Infect Dis J 2016; 35: 1247–57.
21. Aaby P, et al. Is diphtheria-tetanus- pertussis (DTP) associated with increased female mortality? A meta-analysis testing the hypotheses of sex-differential non-specific effects of DTP vaccine. Trans R Soc Trop Med Hyg 2016; 110: 570–81.
22. Aaby P, Ravn H, Benn CS, et al. Child mortality after inactivated vaccines versus standard measles vaccine at nine months of age: a combined analysis of five cross-over randomised trials. Pediatr Infect Dis J 2016; 35:1232–41.
23. Andersen A, et al. Sex-differential effects of diphtheria-tetanus-pertussis vaccine for the outcome of paediatric admissions? A hospital based observational study from Guinea-Bissau. Vaccine 2017; 35:7018–25.
24. Welaga P, et al. Fewer out-of-sequence vaccinations and reduction of child mortality in Northern Ghana. Vaccine 2017; 35:2496–503.
25. Mogensen SW, et al. The introduction of diphtheria-tetanus-pertussis and oral polio vaccine among young infants in an urban African community: a natural experiment. EBioMedicine 2017; 17: 192–98.
26. Aaby P, et al. Evidence of increase in mortality after the introduction of diphtheria-tetanus-pertussis vaccine to children aged 6–35 months in Guinea-Bissau: a time for reflection? Front Public Health 2018; 6: 79.
27. Hanifi SMA, et al. Diphtheria-tetanus-pertussis (DTP) vaccine is associated with increased female-male mortality rate ratios. A meta-analysis of studies of DTP administered before and after measles vaccine. J Infect Dis. 2020 Oct 30.
28. Clipet-Jensen C, et al. Out-of-Sequence Vaccinations With Measles Vaccine and Diphtheria-Tetanus-Pertussis Vaccine: A Reanalysis of Demographic Surveillance Data From Rural Bangladesh. Clin Infect Dis. 2021 Apr 26;72(8):1429-1436.
29. Øland CB, et al. Reduced Mortality After Oral Polio Vaccination and Increased Mortality After Diphtheria-tetanus-pertussis Vaccination in Children in a Low-income Setting. Clin Ther. 2021 Jan;43(1):172-184.e7.