‘Et tu-John’ – gefileerd, maar nu echt

Het verbluffende onderzoek dat resulteerde in 14,8 miljoen geredde levensjaren dankzij Covidvaccins (zie eerdere korte reactie here) is nu ook door de mangel gehaald op LinkedIn. Ronald Meester plaatste er een review van Bram Bakker en hemzelf, in het Engels. Voor wie niet op LinkedIn zit (en/of geen Engels leest), hieronder de Nederlandse vertaling.

Een reactie op “Global estimates of lives and life-years saved by COVID-19 vaccination during 2020-2024”, door John Ioannidis et al.

Bram Bakker en Ronald Meester
23 november 2024

Introduction

In dit artikel [1] schatten John Ioannidis en collega’s het aantal levens (en levensjaren) dat wereldwijd wordt gered door de Covid-vaccinaties, met behulp van zeer eenvoudige en rechttoe rechtaan wiskundige modellering, onder andere gebaseerd op ruwe schattingen van de Infection Fatality Rate (IFR) en Vaccine Effectiveness (VE). Op basis van hun analyse schatten ze dat in 2020-2024 wereldwijd ongeveer 2,5 miljoen sterfgevallen werden voorkomen en ongeveer 15 miljoen levensjaren werden gered. Dit is op zijn minst een orde van grootte lager dan de meest geciteerde eerdere schattingen (wat op zichzelf opmerkelijk is en laat zien hoe variabel deze schattingen kunnen zijn), maar suggereert desalniettemin grote aantallen levens die gered zijn door de vaccins.

Hoewel we het werk van Ioannidis over het algemeen waarderen, is dit absoluut geen overtuigend artikel. Het belangrijkste om te beseffen is dat dit een modelstudie is, gebaseerd op veel zeer discutabele aannames, vastgelegd in parameters zoals veronderstelde VE en veronderstelde IFR per leeftijdsstratum enzovoort. Alles hangt af van die aannames en het model. In die zin zal het model je gewoon vertellen wat jij, als onderzoeker, erin stopt. Ga uit van een positieve VE en ga uit van een IFR die zelfs maar iets hoger is dan 0, en je zult ‘vinden’ (het model zal zeggen dat) dat de vaccins veel levens (en levensjaren) hebben gered.

Het beste aan dit artikel is misschien wel dat Ioannidis et al. tenminste open zijn over dit alles en op meerdere plaatsen benadrukken dat de aannames onjuist kunnen zijn en dat veel dingen onduidelijk en onzeker zijn. Maar een ervaren onderzoeker als Ioannidis zou moeten weten dat deze nuances verloren zullen gaan in de algemene berichtgeving over het artikel, en dat mensen (vooral degenen die de vaccins verdedigen en wier onpartijdigheid in twijfel kan worden getrokken, zoals beleidsmakers en hun adviseurs) gewoon zullen zeggen: “Zie je wel, zelfs Ioannidis, altijd zo kritisch over het Covid-beleid, heeft aangetoond dat de vaccins miljoenen levens hebben gered!”. Wij denken dat dit helemaal geen gerechtvaardigde conclusie is, en dat zullen we nu uitleggen.

Zoals we al zeiden, is dit een modelleringsdocument. Aannames en modelkeuzes zijn onvermijdelijk bij het maken van modellen, maar om de modeluitkomsten relevant en realistisch te laten zijn, moeten de aannames en de modelbenadering beide redelijk zijn. Zijn ze dat? Wij beweren dat dit niet het geval is. Nogmaals, om eerlijk te zijn, Ioannidis et al. bespreken dit in detail en geven de grote onzekerheden en hun zorgen over veel ervan toe. Het is de moeite waard om een aantal van die onzekerheden in detail te bekijken – om te zien hoe redelijk ze eigenlijk zijn. We bespreken vier (onderling gerelateerde) aannames en keuzes, namelijk

1. IFR-schattingen;
2. VE schattingen;
3. Onwetendheid over ongewenste voorvallen;
4. De (impliciete) beslissing om ‘Covid deaths’ te modelleren als iets dat onafhankelijk is van andere (of alle) doodsoorzaken.

IFR

Ondanks dat ze op sommige plaatsen beweren dat hun IFR-schattingen “conservatief” zijn, geven ze zelf toe dat hun IFR-schattingen in feite overschattingen kunnen zijn voor 2021 en daarna (wanneer vaccins beschikbaar waren), omdat ze gebaseerd zijn op gegevens van 2020. In hun woorden:

“Bovendien zijn onze IFR-schattingen afgeleid van nationale seroprevalentiestudies vóór vaccinatie. Voor niet-gevaccineerde personen kan de IFR in het tweede jaar (de pre-Omikron periode die van belang is voor de berekening van het aantal geredde levens) lager zijn geweest doordat sommige effectieve behandelingen (bijv. dexamethason) beschikbaar kwamen, de gezondheidszorg beter georganiseerd was en er meer ervaring was met het omgaan met ernstige COVID-19.”

Veel verdergaand dan deze zorgvuldig geformuleerde opmerkingen, is er nu sterk bewijs dat zeker in de eerste paar Covid-golven (in 2020) de behandeling van Covid verre van ideaal was; denk aan de discussie rond (overmatig gebruik van) beademing, het gebrek aan goede antibiotische behandeling van secundaire longontsteking die vaak gepaard ging met de Covid-virusinfectie, et cetera. Ongeacht mogelijke kritiek op de behandeling in die vroege periode (dat is hier naast de kwestie), kunnen we IFR niet veralgemenen van 2020 tot 2021 en daarna, om vele redenen:

1. Naast vaccins waren er meer kennis en effectievere behandelingen beschikbaar;
2. Een aanzienlijk deel van het meest Covid-kwetsbare deel van de bevolking was overleden (bijv. in verpleeghuizen);
3. De eerste golven in een epidemie zijn meestal het ergst;
4. Er was al een aanzienlijke natuurlijke immuniteit van eerdere (vaak onopgemerkte) infecties onder veel mensen.

Het is daarom zeer waarschijnlijk dat de IFR in 2021, en nog meer in 2022 en later (Omikron-periode), aanzienlijk lager was dan wat werd geschat in en voor 2020 – en daarom lager zou moeten zijn in deze modelberekeningen.

Dat gezegd hebbende, is het positief aan dit artikel dat het tenminste een poging doet om rekening te houden met veel lagere en meer realistische IFR voor jongeren in het algemeen, veel lagere IFR in de Omikron-periode (2022-2024), en de impact van natuurlijke immuniteit van eerdere infectie op IFR.

VE

Wat betreft de VE-schattingen schrijven de auteurs:

“Vaccin effectiviteit voor overlijden: we veronderstelden VE = 75% tijdens de pre-Omikron periode en 50% tijdens de Omicron periode. Dit is een geaggregeerde schatting gezien de grote heterogeniteit van vaccinatie-ervaringen (verschillende vaccins, waarvan sommige waarschijnlijk minder effectief waren dan andere), afnemende effectiviteit vooral met langdurige follow-up, en ook verschillende vaccinatie-ervaringen waaronder veel mensen die slechts één of twee doses kregen in de pre-Omicron periode.”

Zijn dit redelijke schattingen? Gezien de oorspronkelijke onderzoeksresultaten van de Covid-vaccins en veel collegiaal getoetste observationele onderzoeken, lijken ze dat misschien wel te zijn, en lijken ze zelfs “conservatief” te zijn, zoals wordt beweerd. De oorspronkelijke Covid-vaccinatietests claimden een zeer hoge VE, veel hoger dan deze 50 tot 75%: de tests meldden 80-95% tegen symptomatische infectie en 95-100% tegen ziekenhuisopname en sterfte door Covid (het hoogst voor de nieuwe mRNA-vaccins die uiteindelijk het meest werden gebruikt). Latere heranalyses van deze trials (bijv. door Christine Stabell-Benn [2]) suggereren echter dat hun externe validiteit beperkt en twijfelachtig is, vooral als het gaat om mortaliteit. Dit is te wijten aan verschillende factoren (onder andere):

1. Een zeer beperkte follow-up tijd van slechts enkele maanden na vaccinatie (waarna de bescherming tegen infectie snel afneemt);
2. Het meetellen van de eerste paar weken na vaccinatie als ‘ongevaccineerd’ (of ‘onvolledig gevaccineerd’), terwijl in feite de infectiekans in die periode juist lijkt toe te nemen;
3. Een gebrek aan focus op sterfte door alle oorzaken (ACM; in tegenstelling tot symptomatische Covid-infectie of Covid-dood), terwijl ACM-metriek weinig tot geen voordeel laat zien voor de vaccins in de onderzoeken;
4. Ondervertegenwoordiging van kwetsbare groepen in de onderzoeken (degenen die het meest kwetsbaar zijn voor Covid en het zwakste immuunsysteem hebben), waardoor de externe validiteit twijfelachtig is.

Dit betekent dat deze klinische onderzoeken vrijwel zeker de VE in de echte wereld enorm overschatten.

Het is dan ook niet verrassend dat retrospectieve observationele studies, die later zijn uitgevoerd na grootschalige uitrol in de echte wereld, zeer gemengde resultaten laten zien en twijfel zaaien over de werkelijke bescherming tegen ACM in de echte wereld. Er is helemaal geen consensus over wat een realistische VE in de echte wereld is, maar er is wel consensus dat het veel lager is dan die 90-100% cijfers en dat de bescherming die er is snel afneemt (vandaar de vrij plotselinge introductie van herhaalde boosters). Rapporten lopen sterk uiteen, van de meer optimistische van rond de 90% (die een paar maanden aanhoudt) tot effectief 0%.

Even belangrijk is dat er bewijs is voor ernstige statistische artefacten die de observationele studies beïnvloeden: systematische vertekeningen die de resultaten vervormen en leiden tot kunstmatige overschatting van VE.
Deze omvatten sterke Healthy Vaccinee effecten (HVE, een welbekend effect in vaccinstudies) evenals vaccinatiestatus artefacten en misclassificatieproblemen. In ons eigen werk ([3]), vinden we vergelijkbaar bewijs van zeer sterke HVE dat de eerder gerapporteerde zeer hoge VE aantallen beïnvloedt ([4], analyses door gezondheidsinstanties van de overheid). Het lijkt vooral te gaan om kortdurende HVE, als gevolg van het niet vaccineren van zeer kwetsbare mensen die op het punt staan te overlijden. Dit blijkt onder andere uit de zeer grote schijnbare ‘bescherming’ van het vaccin tegen Non-Covid sterfgevallen (kanker, hart- en vaatziekten, dementie, etc.), veel groter zelfs dan de bescherming tegen Covid sterfgevallen, vooral in de 4 weken direct na grootschalige vaccinatie in het voorjaar van 2021.
Ten tweede suggereren onze resultaten significante misclassificatie bias, dat wil zeggen, veel mensen die gevaccineerd waren werden niet als zodanig geregistreerd, en tellen daarom als ‘niet-gevaccineerd’ – met een bias in de richting van mensen die zeer kwetsbaar waren en/of kort na vaccinatie overleden. Samen verklaren deze vertekeningen bijna volledig de eerder gerapporteerde zeer hoge VE. Zonder deze artefacten blijft er in onze analyse geen bewijs over voor een VE groter dan 0 als het gaat om bescherming tegen overlijden.

Het is de moeite waard om in detail te kijken naar de drie belangrijkste studies waar Ioannidis et al. naar verwijzen, die zij gebruiken om hun schattingen van een VE van 75% pre-Omicron en 50% tijdens Omicron te rechtvaardigen: [5], [6] en [7]. Bieden deze studies ondersteuning voor deze VE-getallen die in de modellering worden gebruikt? Naar onze mening niet.

De eerste [5] is een retrospectieve observationele studie en rapporteert een hoge (ongeveer 90%) en vrij langdurige (gemeten tot 8 maanden na de eerste dosis) bescherming tegen Covid-dood. Er worden geen metrieken voor sterfte door alle oorzaken gepresenteerd, waardoor het mogelijk is dat een groot aantal van deze sterfgevallen ‘doodsoorzaakvervangende’ sterfgevallen zijn (zoals hierboven beschreven), of dat secundaire negatieve sterfte-effecten worden genegeerd of gemaskeerd.

De tweede studie [6] is een metastudie die alleen gerandomiseerde klinische onderzoeken beoordeelde, geen observationele onderzoeken. Ze beoordeelden wel de sterfte door alle oorzaken, maar met zeer korte follow-up tijden: “De mediane follow-up varieerde van 35 tot 92 dagen na randomisatie voor alle uitkomsten.
Interessant genoeg, en vergelijkbaar met het werk van Stabell-Benn [2], vonden ze bewijs dat de virale vector vaccins (AstraZeneca, J&J, Sputnik) wel substantiële (maar beperkte tijd, zie hierboven) bescherming gaven tegen all-cause mortaliteit, met een VE van ongeveer 75% — maar de mRNA vaccins (Pfizer, Moderna) niet, hoewel ze Covid infectie zeer goed voorkomen. Merk op dat de mRNA-vaccins voornamelijk wereldwijd werden gebruikt, dus dit is duidelijk van belang voor schattingen van het totale aantal levens en geredde levensjaren.

De derde studie [7] keek naar Covid-sterfgevallen en niet-Covid-sterfgevallen en heeft Ioannidis als één van de auteurs. Het concludeert:

“VE-schattingen voor COVID-19 sterfgevallen en herinfecties overschreden 75% tot eind 2021, maar daalden aanzienlijk met verlengde follow-up. Het risico op niet-COVID-19 sterfgevallen was lager bij gevaccineerden versus niet-gevaccineerden. [De extreem lage COVID-19 sterfte, ongeacht vaccinatie, wijst op een sterke bescherming van eerdere infectie tegen COVID-19 sterfte. De lagere niet-COVID-19 mortaliteit in de gevaccineerde populatie zou kunnen duiden op een gezonde vaccinatiebias.”

Deze studie suggereert dus tegelijkertijd dat Covid-sterfte als deel van de totale sterfte erg laag was, dat sterke bescherming door eerdere infectie waarschijnlijk een erg grote rol speelde, dat all-cause sterfte (daarom) niet erg verminderd werd door de vaccins, en dat welke schijnbare bescherming er ook was, beïnvloed kan zijn door onopgeloste (gezonde gevaccineerde) bias.

Wij zien helemaal niet in dat deze drie studies de aanname ondersteunen van een totale, geaggregeerde VE van 75% vóór Omicron en 50% tijdens Omicron.

Ongewenste voorvallen

We citeren uit het artikel [1] (met onze nadruk):

“Beoordeling van absolute netto voordelen in deze populaties, indien aanwezig, vereisen zorgvuldige overweging van potentiële extra voordelen voor niet-letale uitkomsten (bijv. ziekenhuisopnames en andere symptomatische ziekte), evenals eventuele sterfgevallen en andere gevolgen van bijwerkingen (niet opgenomen in onze berekeningen)."

Het lijkt nogal absurd om geen rekening te houden met bijwerkingen bij het berekenen van netto voordelen en potentiële levens en levensjaren die door de vaccins worden gered. Vaccins kunnen ‘niet-specifieke’ effecten [2] hebben op het lichaam en de gezondheid, en kunnen bijwerkingen veroorzaken die de algehele gezondheid beïnvloeden en zelfs de dood tot gevolg hebben. Het is inmiddels algemeen bekend dat (onder andere):

1. Zeer kwetsbare, oudere mensen relatief vaak overleden na en aan Covid-vaccins (bijv. resultaten uit Noorwegen), waarna vaccinatie voor die subgroepen grotendeels werd gestaakt;
2. Het AstraZeneca-vaccin is geassocieerd met een relatief hoge kans op trombose-gerelateerde ernstige bijwerkingen, in het bijzonder voor relatief jonge vrouwen (waarna de toediening van AZ-vaccins in veel landen werd gestaakt);
3. De mRNA-vaccins van Pfizer en Moderna worden in verband gebracht met een relatief hoge waarschijnlijkheid van myocarditis-gerelateerde ernstige ongewenste voorvallen, vooral bij jonge mannen, en met verschillende andere ongewenste voorvallen.

De totale morbiditeit en mortaliteit als gevolg van deze en andere secundaire effecten, waaronder algemene niet-specifieke effecten op het immuunsysteem, zijn nog niet volledig bekend en worden nog steeds bestudeerd; maar in ieder geval bevestigen ze opnieuw het belang van het kijken naar mortaliteit en morbiditeit over de hele linie in plaats van alleen Covid mortaliteit en Covid ziekte, wanneer we proberen schattingen te maken van “levens en levensjaren gered door de covid vaccins”. Naar onze mening is dit daarom een cruciale onoplettendheid, of fout, in de benadering van Ioannidis et al.

Is covid-sterfte onafhankelijk van sterfte door alle oorzaken?

Dit brengt ons bij de belangrijke kwestie van het beschouwen van “Covid-sterfte” als iets dat volledig onafhankelijk is van andere, of alle, doodsoorzaken (all-cause mortality – ACM), en de overeenkomstige beslissing van Ioannidis et al. om het als zodanig te modelleren. Dit is in wezen een aanname dat elk Covid-sterfgeval gewoon wordt opgeteld bij het totale aantal sterfgevallen en dat als Covid niet had plaatsgevonden, deze mensen zouden zijn blijven leven. Is dat redelijk? Zoals beargumenteerd door bijvoorbeeld Stabell-Benn [2], onszelf [3], en vele anderen, is dit ongegrond.

Voor een groot deel, en zelfs nog meer na de eerste Covid-golven van 2020, zijn veel van de zogenaamde ‘Covid-doden’ eigenlijk mensen die sterven with Covid in plaats van at Covid. Tijdens Covid-golven neemt het aantal sterfgevallen door andere aandoeningen van de luchtwegen (vooral griep) sterk af, net als (in mindere mate) het aantal sterfgevallen door andere ‘oude’ doodsoorzaken zoals dementie (en aanverwante aandoeningen), hart- en vaatziekten en kanker – wat suggereert dat een officiële ‘Covid-dood’ vaak gewoon een andere doodsoorzaak vervangt. Dit fenomeen werd nog verergerd door de officiële richtlijnen van de WHO die overheidsinstanties opdroegen om elk sterfgeval als een Covid-dood te bestempelen als er een positieve Covid-infectie werd vastgesteld of zelfs (in sommige gevallen) alleen maar vermoed. Bovendien is er anekdotisch bewijs dat suggereert dat na de uitrol van vaccinatie, gevaccineerde mensen die stierven met/aan Covid veel minder vaak het label ‘Covid-dood’ kregen in vergelijking met niet-gevaccineerde mensen. De analyses van Stabell-Benn e.a., onszelf en anderen suggereren dat wanneer we kijken naar ACM in plaats van Covidsterfte alleen, het meeste bewijs van bescherming door de vaccins ofwel verdwijnt of grotendeels gebaseerd lijkt te zijn op statistische artefacten.

Ioannidis et al. lijken deze problemen te laten doorschemeren wanneer ze in enigszins vage bewoordingen schrijven:

“In principe, als een ziekte/aandoening/gebeurtenis iedereen doodt ongeacht de gezondheidsstatus, bijvoorbeeld een atoombom, dan is f=1; omgekeerd, voor een aandoening die precies optreedt wanneer een patiënt sterft aan andere, gelijktijdig bestaande aandoeningen, benadert f oneindig. De exacte positionering van COVID-19 in dat spectrum en het relatieve aandeel van over- en ondertelling van COVID-19 sterfgevallen worden nog steeds besproken met aanzienlijke gevolgen voor de geschatte ziektelast en vaccinatievoordelen.”

Desondanks gaan ze door met hun aannames over Covid-sterfgevallen als afzonderlijk en onafhankelijk van ACM.

Conclusion

We concluderen dat dit artikel in verschillende opzichten ernstige fouten bevat. Het modelleert ( meet niet!) totale levens en levensjaren gered door de vaccins niet alleen op een te simplistische manier, maar wat nog belangrijker is, de aannames zijn ronduit onrealistisch en te optimistisch met betrekking tot de vaccins.

References

1. Wereldwijde schattingen van levens en levensjaren gered door COVID-19-vaccinatie in 2020-2024 (preprint). John P.A. Ioannidis, Angelo Maria Pezzullo, Antonio Cristiano, Stefania Boccia, nov. 2024, https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.11.03.24316673v1.
2. Gerandomiseerde klinische onderzoeken van COVID-19-vaccins: Hebben adenovirusvectorvaccins gunstige niet-specifieke effecten? Christine S. Benn, Frederik Schaltz-Buchholzer, Sebastian Nielsen, Mihai G. Netea en Peter Aaby. Mei 2023, iScience, Vol. 26(5).
3. Eindverslag van het onderzoek naar een mogelijke relatie tussen Covid-19 vaccinaties en oversterfte in Nederland 2021 – 2023 (technisch rapport). Ronald Meester, Marc Jacobs, et al., aug. 2024, https://www.researchgate.net/publication/383239838_Eindverslag_van_het_onderzoek_naar_een_mogelijke_relatie_tussen_Covid-19_vaccinaties_en_oversterfte_in_Nederland_2021_-_2023.
4. Effect van COVID-19 vaccinatie op sterfte door COVID-19 en op sterfte door andere oorzaken, Nederland. Brechje de Gier, Liselotte van Asten, Tjarda M Boere, Annika van Roon, Caren van Roekel, Joyce Pijpers, C H Henri van Werkhoven, Caroline van den Ende, Susan J M Hahné, Hester E de Melker, Mirjam J Knol, Susan van den Hof (2023), januari 2021-januari 2022. Vaccine. 2023 Jul 12; 41(31):4488-4496.
5. Effectiviteit van Covid-19-vaccins over een periode van 9 maanden in North Carolina. Lin DY, Gu Y, Wheeler B, Young H, Holloway S, Sunny SK, Moore Z, Zeng D. N Engl J Med. 2022 Mar 10;386(10):933-41.
6. Vaccins ter voorkoming van COVID-19: A living systematic review with Trial Sequential Analysis and network meta-analysis of randomized clinical trials. Korang SK, von Rohden E, Veroniki AA, Ong G, Ngalamika O, Siddiqui F, Juul S, Nielsen EE, Feinberg JB, Petersen JJ, Legart C, Kokogho A, Maagaard M, Klingenberg S, Thabane L, Bardach A, Ciapponi A, Thomsen AR, Jakobsen JC, Gluud C. PLoS One. 2022 Jan 21;17(1):e0260733.
7. Effectiviteit van de eerste en tweede dosis van het Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 vaccin: een landelijke cohortstudie uit Oostenrijk naar hybride versus natuurlijke immuniteit. Chalupka A, Riedmann U, Richter L, Chakeri A, El-Khatib Z, Sprenger M, Theiler-Schwetz V, Trummer C, Willeit P, Schennach H, Benka B, Werber D, Høeg TB, Ioannidis JPA, Pilz S. Open Forum Infect Dis. 2024 Sep 19;11(10):ofae547.